基于“组分结构理论”的丹参注射剂的“多维结构过程动态”质量控

　　[摘要]从丹参原药材到丹参注射剂制剂成型过程中，涉及工艺复杂，影响质量安全因素较多，需要对其进行有效性和安全性的整体质量控制。该文基于“组分结构理论”，结合丹参注射剂物质基础，探讨该制剂的多维结构过程动态质量控制技术，以达到对丹参注射剂安全性和有效性物质基础的质量控制，为丹参注射剂生产质量规范提供新的思路和方法。

　　[关键词]丹参注射剂；组分结构理论；物质基础；质量控制

　　[收稿日期]2013-06-13

　　[基金项目]江苏省中医药领军人才项目（2006）

　　[通信作者]贾晓斌，教授，研究员，博士研究生导师

　　[作者简介]丹参注射剂是中药丹参经提取、纯化而制成的供注入人体内的无菌制剂，具有活血化瘀、理气开窍、扩张血管和增进冠状动脉血流量的作用，临床上用于心绞痛、心肌梗死、脑血栓形成、肺心病、肝炎、慢性肾病、糖尿病并发症等多系统疾病的治疗[1-3]。丹参注射剂成分复杂[4]，其药效物质基础是由众多化学成分即多组分/成分构成，组分与组分之间及组分内各成分之间通过配伍配比形成有机整体而达到治疗目的。因此，基于对丹参注射剂的整体性认识，提出将“组分结构理论”的思想应用到丹参注射剂多维质量控制体系中，从整体上对其进行质量控制。

　　丹参注射剂在制备过程中，涉及到多个工艺环节[5]，每个环节都会影响到产品中各组分的含量及组分内各成分的配伍配比，即组分结构；同时，由于药材中农药重金属残留、树脂蛋白质残留[6-7]，制剂工艺过程中引入的热原等杂质影响[8]，导致丹参注射剂产品安全性差等问题。因此，应从原料药材、精制纯化、制剂工艺关键点和丹参注射剂成品多个环节进行“多维结构”的全过程动态控制丹参注射剂产品的质量，合理设计制备工艺路线，适当调整生产条件，使得各个环节相互补充，保证其有效性相关的物质基础。对此，笔者提出结合“组分结构理论”，从“多维结构全过程动态质量控制”的角度出发，对丹参注射剂进行有效性和安全性相关物质基础的质量控制。

　　1丹参药材物质基础质量控制

　　1.1建立丹参道地药材生产基地丹参药材的质量从根本上决定了制剂产品的质量，优质药材是具有较高疗效制剂的前提保证。中药材讲究“道地性”，“药材好，药才好”，道地药材是指在一特定自然条件、生态环境的地域内所产的药材。张明华等[9]根据“组分结构理论”提出，道地药材具有质量佳、疗效好等优点是由于其内在化学成分/组分的外在表现，即道地药材组分内各活性成分之间配伍配比优于非道地药材。“组分结构理论”认为，丹参道地药材的物质基础是由合理配伍配比关系的各组分构成；组分中的各活性成分之间也具有稳定的配伍配比关系，保证了丹参道地药材具有较高的疗效。

　　现代研究表明，丹参不同产地的药材质量与其所含有效成分有密切关系[10]，不同来源的药材在生长过程中受诸多因素的影响，药材有效成分的含量有较大差异。周晓丽等[11]对传统道地产区与非道地产区丹参有效成分含量进行比较，发现道地产区所产丹参药材有效成分含量较高，且有效成分间配伍配比较优；非道地药材内蒙古生丹参中，脂溶性成分含量最高，但水溶性成分含量最低，有效成分配伍配比不合理。据相关文献研究，不同产区的丹参原药材，其丹参素含量可以差距到4～5倍，原儿茶醛可以差距到2～3倍；重金属含量也有很大的差异，就山西、陕西、山东、江苏、浙江、安徽省份间的丹参重金属含量比较而言，安徽所产出的丹参重金属的含量就比其他省份的要高[12]。丹参内部化学成分、重金属含量的不同，都会导致药材内部组分配伍配比的差别，影响到药材的药效。为此，应根据丹参药材物质基础成分，在此基础上建立丹参道地药材生产基地，保证丹参注射剂具有质量稳定可靠的药材来源，是丹参注射剂有效性物质基础的前提保障。

　　1.2标准化、规范化加工炮制方法丹参采挖后需经过炮制才能成为丹参药材，炮制过程可以使药物的理化性质产生不同程度的变化[13]，有的成分被溶解出来，有的成分被分解后转化成新的成分，有的成分其浸出量有所改变，从而会对丹参药材中组分结构比例产生影响。不同的炮制方法采用的炮制辅料、加热方式不同；同时，理化条件也存在差异，如加热温度、加热时间、pH等，都会导致药材中各种化学成分、各种组分的含量不同，物质基础结构会因此而发生改变。丹参有很多种炮制方法，如炒丹参、米炒丹参、丹参炭、醋丹参、酒丹参、炭炒丹参等[14]。由于不同炮制方法所使用的条件不同，从原料药材到丹参饮片的制备过程中，其内在有效组分含量会发生变化，从而改变各组分间比例结构。如果炮制方法不当，就会导致所需有效成分的损失，比如丹参的多糖是其有效活性成分之一，米炒、酒蒸、醋制比炭炒的丹参多糖含量高[15]。同时，在炮制时，由于丹参注射剂中主要水溶性物质丹参素、丹酚酸等都容易发生氧化，所含量减少，有效组分的结构配比也会因制备过程中氧化程度的不同而不同。顾瑶华等[16]研究了不同炮制方法对丹参中脂溶性成分的含量影响，结果表明，各种炮制品中，醋丹参与酒丹参丹参酮ⅡA含量高，醋制及酒制能增加丹参中丹参酮ⅡA含量。陆小华[17]研究了不同炮制方法对丹参药材中丹酚酸B含量的影响，由于丹酚酸B热稳定性差，乙醇和酸性添加剂可增加其稳定性，酒丹参中丹酚酸B含量最高，醋丹参次之，其次是生丹参，米炒丹参和炒丹参中丹酚酸B的含量很少，丹参炭中丹酚酸B含量最低。丹参注射液中各有效成分来自于药材，药材中组分结构是注射液中的药效物质基础，对药材炮制加工进行质量控制，是丹参注射剂多维质量控制中的关键环节。