介入呼吸病学2019年度进展
2022-06-08
摘要：介入呼吸病学随着新材料、新技术、新理念的不断涌现而快速发展，在呼吸系统疾病的诊断和治疗方面发挥着越来越重要的作用，其适应证也随之扩展，导航和机器人等技术的引入更是极大的提升了介入呼吸病学操作的精准度。文章将就介入呼吸病学进展及最新研究成果进行综述。
关键词：介入呼吸病学; 肺减容; 冷冻活检; 导航; 再生医学;
介入呼吸病学（interventional pulmonology,IP）是近二十年来逐步发展起来的一门新兴学科，也是现代呼吸病学重要组成部分。随着新型材料、科技的发展，球囊扩张、冷冻、激光、腔内超声等技术和设备的引入使呼吸介入技术得到迅猛发展，近年来随着新的理念、人工智能技术等方面的进展，介入肺脏病学领域得以不断拓展和完善，以呼吸内镜技术为代表的介入呼吸病学已成为呼吸系统疾病中不可或缺的诊断和治疗技术。本文主要就以下几方面对介入肺脏病学进展及最新研究成果进行总结。
Kato等[7]开展的100例PPL(<20 mm）研究表明，VBN联合CT引导下经支气管镜穿刺活检的诊断率显着高于无VBN联合的活检（84%对58%,P=0.013）。Bo等[8]对1010例SPNs患者随机分组，传统非引导支气管镜活检组（NGB组）、EBUS-GS引导支气管镜活检组（EBUS组）以及EBUS-GS与VBN联合引导支气管镜活检（联合组），结果表明EBUS组（72.3%）和联合组（74.3%）的诊断率高于NGB组（41.2%）。Qian等[9]一项荟萃分析评估经支气管镜导航系统对肺结节的总体诊断效率和准确性，分析纳入32项研究（1981例肺结节患者），结果显示ENB敏感度为0.80(0.73～0.85），特异度为0.81(0.71～0.88），曲线下面积为0.87(0.84～0.90）。VBN的对应值分别为0.80(0.76～0.83）、0.65(0.56～0.73）和0.81(0.78～0.85），两种方法的比较显示ENB具有较高的特异度和曲线下面积，而敏感度两者无差异。Bowlin等[10]对胸部CT显示无明显充气支气管征且距胸膜5 cm内有肺结节/肿块使用ENB引导下BTPNA,75%(9/12）的靶区使用TBAT取到活检，诊断率为66%(8/12）。导航技术有助于支气管镜操作的导引以及外周病灶的精准定位，可减少手术时间，并且突破肺外周病灶直径和呼吸道内路径的限制，为肺部疾病尤其是周围型肺病变的诊治提供新的选择和方向。
单向活瓣肺减容术是在支气管镜直视下将活瓣置入所需治疗部位，由于活瓣装置允许呼气相时活瓣远端气流和分泌物排出，但阻止吸气相时气流进入活瓣，从而阻断目标叶段的通气，引起活瓣远端叶段萎陷，达到与肺减容手术相似的效果，尤其适用于无法耐受手术治疗的重度肺气肿患者[11-12]。
一项荟萃分析研究单向活瓣治疗肺气肿的疗效和安全性，认为EBV可短期改善患者肺功能及生活质量且耐受性良好，但其长期疗效和安全性仍需进一步检验[13]。有研究发现EBV在均质性及异质性肺气肿中均可改善肺功能、运动耐力及生活质量，影响疗效的主要因素在于是否存在侧支通气（CV)[14-15]。
3.2 肺减容线圈（LVRC)
LVRC是由镍钛合金丝制成的，镍钛合金丝经过预成形，在展开后会导致肺实质压缩，可适应不同大小的气道。Deslee等[16]报道一项来自11个中心多中心研究，60例患者接受支气管镜下线圈（55个双侧，5个单侧）治疗，结果显示在12个月内，FEV1、RV、6MWD和SGRQ均有显着和持续的改善，未报告严重不良事件。Lador等[17]通过在LVRC治疗前后进行双能量CT，评估LVRC对肺灌注的影响，研究显示肺灌注在邻近治疗区和同侧未治疗区显着增加，分别平均增加65%和61%，对侧上、下区差异无统计学意义，提示LVRC可能在改善通气/灌注关系中发挥作用。
3.3 经支气管镜热蒸汽消融术（BTVA)
BTVA通过在预先选择的肺区注入加热的75℃水蒸气诱导炎症反应，导致纤维化和治疗肺叶/节段收缩，达到肺减容的目的。BTVA适用于以上肺叶肺气肿为主的患者。与瓣膜或线圈技术相比，BTVA的优势在于可在节段水平上使用，保护健康的肺节段，且对于侧支通气存在与否没有要求[18]。在一项纳入44例患者的单臂安全性和有效性临床试验表明以上肺叶为主的异质性肺气肿患者在单侧BTVA治疗后6个月后，患者生活质量和运动耐力均得到明显改善，且患者对手术耐受性良好[19]。
3.4 靶向肺去神经技术（TLD)
靶向肺去神经技术（targeted lung denervation,TLD）是利用特殊的射频能量释放系统来破坏主支气管周围的副交感肺神经，减少气道中乙酰胆碱的释放，从而产生永久性的抗胆碱能作用[20]。Slebos等[21]研究表明支气管镜下TLD可行、安全、耐受性高，在为期1年的前瞻性多中心研究中患者接受TLD后30、90、180、270和365天对支气管扩张剂进行评估，TLD使用功率为20 W或15 W，纳入22例患者（20 W 12例，15 W 10例），在治疗后1年，与15W剂量相比，20W剂量的基线变化为FEV1(+11.6%±32.3%对+0.02%±15.1%,P=0.324）、亚最大循环耐力（+6.8 min±12.8 min对+2.6 min±8.7 min,P=0.277）和圣乔治呼吸问卷（-11.1分±9.1分对-0.9分±8.6分，P=0.044）。
冷冻技术在肺活检的应用已得到广泛认同和推广，可作为弥漫性肺疾病的首先考虑的活检方法。规范的操作流程明显降低并发症的发生，随着治疗技术及设备的普及，冷冻技术在呼吸疾病的诊断和治疗中具有良好的应用前景。
近年来，笔者团队利用OCT证实在中国人群中，小气道起始于第7级支气管，且从第7到第9级支气管仍有的气道软骨分布，越远端气道其软骨分布逐渐减少，气道软骨厚度随年龄增长而减小，年龄可能是影响气道结构变化（中小气道管腔缩小）的重要因素[28]。同时该研究团队[29]通过OCT探讨脉冲振荡技术在早期COPD中的诊断价值，研究表明共振频率（Fres）和外周气道阻力（R5-R20）可用于鉴别重度吸烟者和早期COPD的小气道病变。
除呼吸系统本身，来自其他器官的干细胞也可用于呼吸系统疾病的治疗，其中被研究得最多的则是间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）。MSCs是成体干细胞的其中一种，在骨髓、脂肪、脐带、羊膜、牙髓等组织中均有分布，从活体组织分离和体外培养的MSCs不仅具有具有多向分化潜能，还具有自发归巢于机体病灶、调节炎症环境、抗细胞凋亡等能力，因此受到极为广泛的关注。已有动物研究证实MSCs对特发性肺纤维化、急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病都具有一定的治疗作用，甚至已经有MSCs相关临床研究的报导。虽然MSCs在现有研究中主要是通过血管输入体内，但在呼吸介入技术的协助下对病灶进行定位后，通过支气管镜进行MSCs移植对呼吸系统局限性病变的治疗可能是一种具有良好前景的疗法，如MSCs可通过支气管镜用于治疗气道瘘。
经支气管镜获得的支气管肺泡灌洗液较咽拭子、痰液进行COVID-19核酸检测有较高的阳性率[34]，在COVID-19病人处理中，支气管镜可引导气管插管、清除气道分泌物、必要时行支气管肺泡灌洗[35]。
参考文献
[1]Chen AC,Gillespie CT.Robotic Endoscopic Airway Challenge:REACH Assessment[J]. Ann Thorac Surg,2018,106(1):293-297.
[2]Fielding DIK,Bashirzadeh F,Son JH,et al.First Human Use of a New Robotic-Assisted Fiber Optic Sensing Navigation System for Small Peripheral Pulmonary Nodules[J].Respiration,2019,98(2):142-150.
[3] Chaddha U,Kovacs SP,Manley C,et al.Robot-assisted bronchoscopy for pulmonary lesion diagnosis:results from the initial multicenter experience[J].BMC Pulm Med,2019,19(1):243.
[4]陈愉，李时悦.电磁导航支气管镜临床应用新进展[J].中华结核和呼吸杂志，2013,36(1):6-8.
[5]陈愉，李时悦，陈汉章，等.电磁导航支气管镜实时引导肺活检对肺外周微小病变的诊断价值[J].中华结核和呼吸杂志，2014,37(8):579-582.
[6] Mehta AC,Hood KL,Schwarz Y,et al.The Evolutional History of Electromagnetic Navigation Bronchoscopy:State of the Art[J].Chest,2018,154(4):935-947.
[7] Kato A,Yasuo M,Tokoro Y,et al.Virtual bronchoscopic navigation as an aid to CT-guided transbronchial biopsy improves the diagnostic yield for small peripheral pulmonary lesions[J].Respirology,2018,23(11):1049-1054.
[8]Bo L,Li C,Pan L,et al.Diagnosing a solitary pulmonary nodule using multiple bronchoscopic guided technologies:A prospective randomized study[J].Lung Cancer,2019,129(1):48-54.
[9] Qian K,Krimsky WS,Sarkar SA,et al.Efficiency of Electromagnetic Navigation Bronchoscopy and Virtual Bronchoscopic Navigation[J]. Ann Thorac Surg,2020, pii:s0003-4975(20)30232-0.
[10]Bowling MR,Brown C,Anciano CJ.Feasibility and Safety of the Transbronchial Access Tool for Peripheral Pulmonary Nodule and Mass[J].Ann Thorac Surg,2017,104(2):443-449.
[11]李冉，高占成.单向活瓣肺减容术治疗慢性阻塞性肺疾病[J].中国临床医生，2013,41(9):12-15.
[12]杨丽，李一诗，敖知，等.单向阀活瓣肺减容术治疗重度慢性阻塞性肺疾病研究进展[J].中国实用内科杂志，2019,39(12):1099-1101.
[13] Liu H,Xu M,Xie Y,et al.Efficacy and safety of endobronchial valves for advanced emphysema:a meta analysis[J].J Thorac Dis,2015,7(3):320-328.
[14] Valipour A,Slebos DJ,Herth F,et al.Endobronchial Valve Therapy in Patients with Homogeneous Emphysema. Results from the IMPACT Study[J].Am J Respir Crit Care Med,2016,194(9):1073-1082.
[15]Kemp SV,Slebos DJ,Kirk A,et al.A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema(TRANSFORM)[J].Am J Respir Crit Care Med,2017,196(12):1535-1543.
[16]Deslee G,Klooster K,Hetzel M,et al.Lung volume reduction coil treatment for patients with severe emphysema:a European multicentre trial[J].Thorax,2014,69(11):980-986.
[17] Lador F,Hachulla AL,Hohn O,et al.Pulmonary Perfusion Changes as Assessed by Contrast-Enhanced Dual-Energy Computed Tomography after Endoscopic Lung Volume Reduction by Coils[J].Respiration,2016,92(6):404-413.
[18]Roetting M,Gompelmann D,Herth FJF,et al.Thermic and chemical procedures for bronchoscopic lung volume reduction[J].J Thorac Dis,2018,10(Suppl 23):S2806-S2810.
[19] Snell G,Herth FJF,Hopkins P,et al.Bronchoscopic thermal vapour ablation therapy in the management of heterogeneous emphysema[J].Eur Respir J,2012,39(6):1326-1333.
[20]van Geffen WH,Kerstjens HAM,Slebos DJ.Emerging bronchoscopic treatments for chronic obstructive pulmonary disease[J].Pharmacol Ther,2017,46(2):96-101.
[21]Slebos DJ,Klooster K,Koegelenberg CF,et al.Targeted lung denervation for moderate to severe COPD:a pilot study[J].Thorax,2015,70(5):411-419.
[22] DiBardino DM, Lanfranco AR, Haas AR.Bronchoscopic Cryotherapy. Clinical Applications of the Cryoprobe, Cryospray,and Cryoadhesion[J].Ann Am Thorac Soc,2016,13(8):1405-1415.
[23]Ravaglia C,Wells AU,Tomassetti S,et al.Diagnostic yield and risk/benefit analysis of trans-bronchial lung cryobiopsy in diffuse parenchymal lung diseases:a large cohort of 699 patients[J].BMC Pulm Med,2019,19(1):16.
[24] Wright CD.Nonoperative Endoscopic Management of Benign Tracheobronchial Disorders[J].Thorac Surg Clin,2018,28(2):243-247.
[25]Browning R,Turner JFJr,Parrish S.Spray cryotherapy(SCT):institutional evolution of techniques and clinical practice from early experience in the treatment of malignant airway disease[J].J Thorac Dis,2015,7(Suppl 4):S405-414.
[26]陈焕杰，苏柱泉，李时悦.光学相干断层扫描成像在气道疾病中的应用研究进展[J].中华结核和呼吸杂志，2018,41(10):810-813.
[27]娄丽丽，高金明.非慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘的小气道疾病研究进展[J].国际呼吸杂志，2015,35(17):1315-1319.
[28] Su ZQ,Guan WJ,Li SY,et al.Evaluation of the Normal Airway Morphology Using Optical Coherence Tomography[J].Chest,2019,156(5):915-925.
[29]Su ZQ,Guan WJ,Li SY,et al.Significances of spirometry and impulse oscillometry for detecting small airway disorders assessed with endobronchial optical coherence tomography in COPD[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2018,13:3031-3044.
[30]Ma Q,Ma Y,Dai X,et al.Regeneration of functional alveoli by adult human SOX9+airway basal cell transplantation[J].Protein Cell,2018,9(3):267-282.
[31] Zhou YQ,Shi Y,Yang L,et al.Genetically engineered distal airway stem cell transplantation protects mice from pulmonary infection[J].EMBO Mol Med,2020,12(1):e10233.
[32]Guo YR,Cao QD,Hong ZS,et al.The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019(COVID-19)outbreak-an update on the status[J].Mil Med Res,2020,7(1):11.
[33]Group of Interventional Respiratory Medicine,Chinese Thoracic Society.[Expert consensus for bronchoscopy during the epidemic of 2019 Novel Coronavirus infection(Trial version)][J].Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi,2020,43:E006.
[34]Loeffelholz MJ,Tang YW,Tang YW.Laboratory diagnosis of emerging human coronavirus infections-the state of the art[J].Emerg Microbes Infect,2020,9(1):747-756.
[35]蔡水江，吴璐璐，陈迪非，等.正压式头罩的三级防护下新型冠状病毒肺炎经支气管镜引导气管插管12例临床分析[J].中华结核和呼吸杂志，2020,43(4):332-334.
关键词：介入呼吸病学; 肺减容; 冷冻活检; 导航; 再生医学;
介入呼吸病学（interventional pulmonology,IP）是近二十年来逐步发展起来的一门新兴学科，也是现代呼吸病学重要组成部分。随着新型材料、科技的发展，球囊扩张、冷冻、激光、腔内超声等技术和设备的引入使呼吸介入技术得到迅猛发展，近年来随着新的理念、人工智能技术等方面的进展，介入肺脏病学领域得以不断拓展和完善，以呼吸内镜技术为代表的介入呼吸病学已成为呼吸系统疾病中不可或缺的诊断和治疗技术。本文主要就以下几方面对介入肺脏病学进展及最新研究成果进行总结。
1 机器人辅助支气管镜系统
机器人辅助支气管镜操作利用机械框架或机械臂进行，称之为机械式定位器。近年研制的联合电磁导航支气管镜系统（electromagnetic navigation bronchoscopy,ENB）的机器人支气管镜系统（robotic endoscopic system,RES）已经逐渐取代机械式定位。RES一般有1～2个机械臂，机械的末端执行器上安装具有铰接式尖端的柔性支气管镜，可向四个方向弯曲，其工作通道同样可用于灌洗、吸引或活检等操作。Chen等[1]在人体中使用相同外径的常规细支气管镜和RES探查所有段支气管（RB1～10,LB1～10），并通过电磁导航和体外透视记录进入的支气管级数和伸入深度，结果表明RES比传统细支气管镜可进入更远端气道，尤其是伸入角度更大的支气管，如RB1和LB1+2，因此认为RES较传统的具有相同外径的细支气管镜能进入更远端的肺外周。Fielding等[2]首次使用RES用于周围性肺小结节（10～30 mm）的诊断，外周病灶的活检成功达96.6%，并且无发生相关并发症。Chaddha等[3]回顾2018年美国四个中心165例使用RES的临床数据，靶区病灶平均大小为（25.0±15.0)mm,71%位于肺外周三分之一，导航成功率为88.6%，组织标本取得成功率为98.8%，诊断率为69.1%～77%，而气胸和气道出血发生率分别为3.6%和2.4%。RES拓展了传统细支气管镜的可触及范围，达到更远端的肺外周，并且其转向能力更灵活、定位稳定性比手动操作更高。随着远程医疗和5G通信的发展，未来可实现RES用于远程实时操作。2 经支气管镜导航技术
经支气管镜导航系统包括虚拟导航支气管镜（virtual bronchoscopic navigation,VBN）、电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy,ENB）和支气管镜经肺实质结节抵达术（bronchoscopic transparenchymal nodule access,BTPNA）。VBN依靠CT扫描结果的三维重建，通过软件生成类似支气管镜腔内观察的动态图像效果，术前规划好路径，术中实时引导支气管镜探查病灶部位。ENB在虚拟导航系统的基础上，增加弱电磁场以在病人中实现实时定位支气管镜的相对位置，并借助导航定位丝辅助到达更外周的病灶。BTPNA借助VBN确定最佳气道壁进入点，规划出可以经肺实质直达孤立性肺结节（solitary pulmonary nodules,SPNs）的无血管路径，术中借助利用经支气管探查工具在肺实质内创建管道到达SPN，以进行取样活检或治疗。经支气管镜导航技术多联合穿刺活检技术用于周围型肺部疾病（peripheral pulmonary lesions,PPLs）以及纵隔和肺门淋巴结的诊断、呼吸介入治疗的定位，并且在外科手术定位、立体定位放疗放置基准粒标记物方面可提供有效帮助[4-6]。Kato等[7]开展的100例PPL(<20 mm）研究表明，VBN联合CT引导下经支气管镜穿刺活检的诊断率显着高于无VBN联合的活检（84%对58%,P=0.013）。Bo等[8]对1010例SPNs患者随机分组，传统非引导支气管镜活检组（NGB组）、EBUS-GS引导支气管镜活检组（EBUS组）以及EBUS-GS与VBN联合引导支气管镜活检（联合组），结果表明EBUS组（72.3%）和联合组（74.3%）的诊断率高于NGB组（41.2%）。Qian等[9]一项荟萃分析评估经支气管镜导航系统对肺结节的总体诊断效率和准确性，分析纳入32项研究（1981例肺结节患者），结果显示ENB敏感度为0.80(0.73～0.85），特异度为0.81(0.71～0.88），曲线下面积为0.87(0.84～0.90）。VBN的对应值分别为0.80(0.76～0.83）、0.65(0.56～0.73）和0.81(0.78～0.85），两种方法的比较显示ENB具有较高的特异度和曲线下面积，而敏感度两者无差异。Bowlin等[10]对胸部CT显示无明显充气支气管征且距胸膜5 cm内有肺结节/肿块使用ENB引导下BTPNA,75%(9/12）的靶区使用TBAT取到活检，诊断率为66%(8/12）。导航技术有助于支气管镜操作的导引以及外周病灶的精准定位，可减少手术时间，并且突破肺外周病灶直径和呼吸道内路径的限制，为肺部疾病尤其是周围型肺病变的诊治提供新的选择和方向。
3 慢性小气道疾病的介入治疗
3.1 单向活瓣肺减容术（one-way endobronchial valves,EBV)单向活瓣肺减容术是在支气管镜直视下将活瓣置入所需治疗部位，由于活瓣装置允许呼气相时活瓣远端气流和分泌物排出，但阻止吸气相时气流进入活瓣，从而阻断目标叶段的通气，引起活瓣远端叶段萎陷，达到与肺减容手术相似的效果，尤其适用于无法耐受手术治疗的重度肺气肿患者[11-12]。
一项荟萃分析研究单向活瓣治疗肺气肿的疗效和安全性，认为EBV可短期改善患者肺功能及生活质量且耐受性良好，但其长期疗效和安全性仍需进一步检验[13]。有研究发现EBV在均质性及异质性肺气肿中均可改善肺功能、运动耐力及生活质量，影响疗效的主要因素在于是否存在侧支通气（CV)[14-15]。
3.2 肺减容线圈（LVRC)
LVRC是由镍钛合金丝制成的，镍钛合金丝经过预成形，在展开后会导致肺实质压缩，可适应不同大小的气道。Deslee等[16]报道一项来自11个中心多中心研究，60例患者接受支气管镜下线圈（55个双侧，5个单侧）治疗，结果显示在12个月内，FEV1、RV、6MWD和SGRQ均有显着和持续的改善，未报告严重不良事件。Lador等[17]通过在LVRC治疗前后进行双能量CT，评估LVRC对肺灌注的影响，研究显示肺灌注在邻近治疗区和同侧未治疗区显着增加，分别平均增加65%和61%，对侧上、下区差异无统计学意义，提示LVRC可能在改善通气/灌注关系中发挥作用。
3.3 经支气管镜热蒸汽消融术（BTVA)
BTVA通过在预先选择的肺区注入加热的75℃水蒸气诱导炎症反应，导致纤维化和治疗肺叶/节段收缩，达到肺减容的目的。BTVA适用于以上肺叶肺气肿为主的患者。与瓣膜或线圈技术相比，BTVA的优势在于可在节段水平上使用，保护健康的肺节段，且对于侧支通气存在与否没有要求[18]。在一项纳入44例患者的单臂安全性和有效性临床试验表明以上肺叶为主的异质性肺气肿患者在单侧BTVA治疗后6个月后，患者生活质量和运动耐力均得到明显改善，且患者对手术耐受性良好[19]。
3.4 靶向肺去神经技术（TLD)
靶向肺去神经技术（targeted lung denervation,TLD）是利用特殊的射频能量释放系统来破坏主支气管周围的副交感肺神经，减少气道中乙酰胆碱的释放，从而产生永久性的抗胆碱能作用[20]。Slebos等[21]研究表明支气管镜下TLD可行、安全、耐受性高，在为期1年的前瞻性多中心研究中患者接受TLD后30、90、180、270和365天对支气管扩张剂进行评估，TLD使用功率为20 W或15 W，纳入22例患者（20 W 12例，15 W 10例），在治疗后1年，与15W剂量相比，20W剂量的基线变化为FEV1(+11.6%±32.3%对+0.02%±15.1%,P=0.324）、亚最大循环耐力（+6.8 min±12.8 min对+2.6 min±8.7 min,P=0.277）和圣乔治呼吸问卷（-11.1分±9.1分对-0.9分±8.6分，P=0.044）。
4 冷冻技术
冷冻技术基于焦耳-霍普森效应，压缩气体（多为二氧化碳）通过探头小孔高速流出迅速扩散，产生低温使得探头与组织粘附继而获取组织。短时间冷冻并不会对组织结构造成明显损伤，故可用于获取组织样本用于病理检查，冷冻肺活检相对于传统的经支气管镜活检钳肺活检而言可取得更大的标本，同时并发症发生率并无显着升高[22]。经支气管镜冷冻肺活检可用于肺移植排斥、肺癌以及间质性肺疾病的诊断。一项针对冷冻肺活检诊断弥漫性肺疾病的荟萃分析[23]表明，平均活检组织大小为23.4 mm2，诊断阳性率为72.9%，并发症发生率为23.1%。经支气管镜冷冻肺活检与电磁导航技术联合使用效果良好，可有效提高诊断阳性率，安全性良好，对于病灶直径<2.0 cm的病变更具优势[5]。冷冻治疗技术可快速清除大块组织，并且治疗过程中会使组织形成微血栓，对局部刺激较轻，疗效明显，且不容易导致术后局部瘢痕组织过度增生，对于良恶性病变所致的气管阻塞疗效显着[24]。支气管镜下液氮喷雾冷冻疗法为非接触式消融，通过局部喷洒液氮可以快速且均匀的破坏气道中的增生组织，喷洒范围在2～3 cm，深度可达5 mm，已在慢性气道疾病中进行临床实验，在冷冻时间及范围等方面尚未达成共识，同时液氮气化后会导致气道中气压上升，需进行负压抽吸将氮气及时排出[25]。冷冻技术在肺活检的应用已得到广泛认同和推广，可作为弥漫性肺疾病的首先考虑的活检方法。规范的操作流程明显降低并发症的发生，随着治疗技术及设备的普及，冷冻技术在呼吸疾病的诊断和治疗中具有良好的应用前景。
5 OCT在小气道疾病的应用
光学相干断层扫描成像（optical Coherence Tomography,OCT）是一种利用近红外光对活体组织进行实时成像的技术[26]。通过支气管镜的引导，OCT探头（0.9μm）可伸入至第9级及更远气道进行实时探查，其探头在检测部位以圆周方式螺旋、回抽扫描，可生成纵切面和横截面二维图像（分辨率高达2～10μm），整个检测过程相对无创，无辐射，重复性高，使OCT在慢性阻塞性肺疾病、过敏性哮喘等小气道疾病的检测方面具有独特的优势[27]。近年来，笔者团队利用OCT证实在中国人群中，小气道起始于第7级支气管，且从第7到第9级支气管仍有的气道软骨分布，越远端气道其软骨分布逐渐减少，气道软骨厚度随年龄增长而减小，年龄可能是影响气道结构变化（中小气道管腔缩小）的重要因素[28]。同时该研究团队[29]通过OCT探讨脉冲振荡技术在早期COPD中的诊断价值，研究表明共振频率（Fres）和外周气道阻力（R5-R20）可用于鉴别重度吸烟者和早期COPD的小气道病变。
6 干细胞技术
干细胞是具有自我更新和分化能力的多潜能细胞，不仅可参与机体受损组织的修复，也能通过外分泌多种因子而调节机体病变的微环境，从而发挥其治疗效应。在呼吸系统中，已被证实存在的干细胞有气道基底细胞（basal cells,BCs）、克拉拉细胞、II型肺泡上皮细胞、支气管肺泡上皮细胞等。BCs存在于整个传导性气道的上皮层基底部，可通过支气管镜从气道中直接刷取后接种培养，再经特殊配方的培养基即可筛选到纯化的BCs，分离培养方法十分方便快捷，因此，BCs是干细胞中被研究最多的一种。Ma等[30]证实，将表达KRT5和TP63标志物的BCs通过气管途径输入博来霉素诱导的肺损伤小鼠肺内，修复受损的肺泡上皮和抑制肺内纤维化进展，并改善动物的弥散功能；而将BCs通过支气管镜输入支气管扩张症患者肺内后，其肺功能得到一定程度的改善。Zhou等[31]通过体外基因修饰的方法增强BCs高表达抗菌肽LL-37，发现这种基因编辑BCs对铜绿假单胞菌引发的动物肺部感染具有一定的治疗作用，表现为修复受损的肺泡上皮和抑制肺组织炎症。除呼吸系统本身，来自其他器官的干细胞也可用于呼吸系统疾病的治疗，其中被研究得最多的则是间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）。MSCs是成体干细胞的其中一种，在骨髓、脂肪、脐带、羊膜、牙髓等组织中均有分布，从活体组织分离和体外培养的MSCs不仅具有具有多向分化潜能，还具有自发归巢于机体病灶、调节炎症环境、抗细胞凋亡等能力，因此受到极为广泛的关注。已有动物研究证实MSCs对特发性肺纤维化、急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病都具有一定的治疗作用，甚至已经有MSCs相关临床研究的报导。虽然MSCs在现有研究中主要是通过血管输入体内，但在呼吸介入技术的协助下对病灶进行定位后，通过支气管镜进行MSCs移植对呼吸系统局限性病变的治疗可能是一种具有良好前景的疗法，如MSCs可通过支气管镜用于治疗气道瘘。
7 新冠疫情的支气管镜技术应用
新型冠状病毒感染（COVID-19）主要传播途径是经呼吸道飞沫传播及密切接触传播，并且在密切接触的情况下也可通过气溶胶进行传播，其传播方式和极高的传染能力对医务人员的健康安全造成了极大威胁[32]。支气管镜操作过程中需与患者近距离接触，属于高风险操作，故对COVID-19患者的所有支气管镜操作都应严格把握适应证，对于非抢救性或病情急需的患者应暂缓检查，尽量避免进行支气管镜操作[33]。并做好严格的个人防护，严格按照三级防护标准进行。经支气管镜获得的支气管肺泡灌洗液较咽拭子、痰液进行COVID-19核酸检测有较高的阳性率[34]，在COVID-19病人处理中，支气管镜可引导气管插管、清除气道分泌物、必要时行支气管肺泡灌洗[35]。
8 小结
随着呼吸介入技术的迅速发展，无论是机器人支气管镜又或是导航支气管镜，均在传统支气管镜技术的基础上，极大的强化支气管镜操作的精密程度，以最小的创伤达到最好的诊疗效果是其发展的主要核心。呼吸介入技术与再生医学的结合也是呼吸病学发展的重要突破，其适应证将不断拓展，应用前景广阔。但由于新技术对于介入医师及团队水平要求非常高，建立完善的呼吸介入医师培训体系，才能稳步提高我国介入呼吸医师的整体水平，促进介入学科更快发展，最终推动呼吸病学以及整个医学领域的发展。参考文献
[1]Chen AC,Gillespie CT.Robotic Endoscopic Airway Challenge:REACH Assessment[J]. Ann Thorac Surg,2018,106(1):293-297.
[2]Fielding DIK,Bashirzadeh F,Son JH,et al.First Human Use of a New Robotic-Assisted Fiber Optic Sensing Navigation System for Small Peripheral Pulmonary Nodules[J].Respiration,2019,98(2):142-150.
[3] Chaddha U,Kovacs SP,Manley C,et al.Robot-assisted bronchoscopy for pulmonary lesion diagnosis:results from the initial multicenter experience[J].BMC Pulm Med,2019,19(1):243.
[4]陈愉，李时悦.电磁导航支气管镜临床应用新进展[J].中华结核和呼吸杂志，2013,36(1):6-8.
[5]陈愉，李时悦，陈汉章，等.电磁导航支气管镜实时引导肺活检对肺外周微小病变的诊断价值[J].中华结核和呼吸杂志，2014,37(8):579-582.
[6] Mehta AC,Hood KL,Schwarz Y,et al.The Evolutional History of Electromagnetic Navigation Bronchoscopy:State of the Art[J].Chest,2018,154(4):935-947.
[7] Kato A,Yasuo M,Tokoro Y,et al.Virtual bronchoscopic navigation as an aid to CT-guided transbronchial biopsy improves the diagnostic yield for small peripheral pulmonary lesions[J].Respirology,2018,23(11):1049-1054.
[8]Bo L,Li C,Pan L,et al.Diagnosing a solitary pulmonary nodule using multiple bronchoscopic guided technologies:A prospective randomized study[J].Lung Cancer,2019,129(1):48-54.
[9] Qian K,Krimsky WS,Sarkar SA,et al.Efficiency of Electromagnetic Navigation Bronchoscopy and Virtual Bronchoscopic Navigation[J]. Ann Thorac Surg,2020, pii:s0003-4975(20)30232-0.
[10]Bowling MR,Brown C,Anciano CJ.Feasibility and Safety of the Transbronchial Access Tool for Peripheral Pulmonary Nodule and Mass[J].Ann Thorac Surg,2017,104(2):443-449.
[11]李冉，高占成.单向活瓣肺减容术治疗慢性阻塞性肺疾病[J].中国临床医生，2013,41(9):12-15.
[12]杨丽，李一诗，敖知，等.单向阀活瓣肺减容术治疗重度慢性阻塞性肺疾病研究进展[J].中国实用内科杂志，2019,39(12):1099-1101.
[13] Liu H,Xu M,Xie Y,et al.Efficacy and safety of endobronchial valves for advanced emphysema:a meta analysis[J].J Thorac Dis,2015,7(3):320-328.
[14] Valipour A,Slebos DJ,Herth F,et al.Endobronchial Valve Therapy in Patients with Homogeneous Emphysema. Results from the IMPACT Study[J].Am J Respir Crit Care Med,2016,194(9):1073-1082.
[15]Kemp SV,Slebos DJ,Kirk A,et al.A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema(TRANSFORM)[J].Am J Respir Crit Care Med,2017,196(12):1535-1543.
[16]Deslee G,Klooster K,Hetzel M,et al.Lung volume reduction coil treatment for patients with severe emphysema:a European multicentre trial[J].Thorax,2014,69(11):980-986.
[17] Lador F,Hachulla AL,Hohn O,et al.Pulmonary Perfusion Changes as Assessed by Contrast-Enhanced Dual-Energy Computed Tomography after Endoscopic Lung Volume Reduction by Coils[J].Respiration,2016,92(6):404-413.
[18]Roetting M,Gompelmann D,Herth FJF,et al.Thermic and chemical procedures for bronchoscopic lung volume reduction[J].J Thorac Dis,2018,10(Suppl 23):S2806-S2810.
[19] Snell G,Herth FJF,Hopkins P,et al.Bronchoscopic thermal vapour ablation therapy in the management of heterogeneous emphysema[J].Eur Respir J,2012,39(6):1326-1333.
[20]van Geffen WH,Kerstjens HAM,Slebos DJ.Emerging bronchoscopic treatments for chronic obstructive pulmonary disease[J].Pharmacol Ther,2017,46(2):96-101.
[21]Slebos DJ,Klooster K,Koegelenberg CF,et al.Targeted lung denervation for moderate to severe COPD:a pilot study[J].Thorax,2015,70(5):411-419.
[22] DiBardino DM, Lanfranco AR, Haas AR.Bronchoscopic Cryotherapy. Clinical Applications of the Cryoprobe, Cryospray,and Cryoadhesion[J].Ann Am Thorac Soc,2016,13(8):1405-1415.
[23]Ravaglia C,Wells AU,Tomassetti S,et al.Diagnostic yield and risk/benefit analysis of trans-bronchial lung cryobiopsy in diffuse parenchymal lung diseases:a large cohort of 699 patients[J].BMC Pulm Med,2019,19(1):16.
[24] Wright CD.Nonoperative Endoscopic Management of Benign Tracheobronchial Disorders[J].Thorac Surg Clin,2018,28(2):243-247.
[25]Browning R,Turner JFJr,Parrish S.Spray cryotherapy(SCT):institutional evolution of techniques and clinical practice from early experience in the treatment of malignant airway disease[J].J Thorac Dis,2015,7(Suppl 4):S405-414.
[26]陈焕杰，苏柱泉，李时悦.光学相干断层扫描成像在气道疾病中的应用研究进展[J].中华结核和呼吸杂志，2018,41(10):810-813.
[27]娄丽丽，高金明.非慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘的小气道疾病研究进展[J].国际呼吸杂志，2015,35(17):1315-1319.
[28] Su ZQ,Guan WJ,Li SY,et al.Evaluation of the Normal Airway Morphology Using Optical Coherence Tomography[J].Chest,2019,156(5):915-925.
[29]Su ZQ,Guan WJ,Li SY,et al.Significances of spirometry and impulse oscillometry for detecting small airway disorders assessed with endobronchial optical coherence tomography in COPD[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2018,13:3031-3044.
[30]Ma Q,Ma Y,Dai X,et al.Regeneration of functional alveoli by adult human SOX9+airway basal cell transplantation[J].Protein Cell,2018,9(3):267-282.
[31] Zhou YQ,Shi Y,Yang L,et al.Genetically engineered distal airway stem cell transplantation protects mice from pulmonary infection[J].EMBO Mol Med,2020,12(1):e10233.
[32]Guo YR,Cao QD,Hong ZS,et al.The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019(COVID-19)outbreak-an update on the status[J].Mil Med Res,2020,7(1):11.
[33]Group of Interventional Respiratory Medicine,Chinese Thoracic Society.[Expert consensus for bronchoscopy during the epidemic of 2019 Novel Coronavirus infection(Trial version)][J].Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi,2020,43:E006.
[34]Loeffelholz MJ,Tang YW,Tang YW.Laboratory diagnosis of emerging human coronavirus infections-the state of the art[J].Emerg Microbes Infect,2020,9(1):747-756.
[35]蔡水江，吴璐璐，陈迪非，等.正压式头罩的三级防护下新型冠状病毒肺炎经支气管镜引导气管插管12例临床分析[J].中华结核和呼吸杂志，2020,43(4):332-334.