大剂量培哚普利动员内皮祖细胞对心肌梗死后心力衰竭患者心功能的
2022-06-08
摘要：目的:观察常规剂量(4 mg/d)和大剂量培哚普利(8 mg/d)对心肌梗死(MI)后心力衰竭患者外周血内皮祖细胞(EPCs)的动员作用，以及对患者远期心功能的影响。方法:选取MI后心力衰竭患者228例。使用随机数字表法将患者分为对照组、培哚普利常规剂量(4mg/d)组和培哚普利大剂量(8mg/d)组，每组76例。采用流式细胞仪检测外周血EPCs，比较3组心功能改善情况、临床疗效和不良反应。结果:治疗后3组血液循环中EPCs比例在7d达到高峰，以后逐渐降低，且治疗后3、7、14、28 d大剂量组外周血液循环中EPCs比例高于常规剂量组和对照组，且常规剂量组高于对照组(均P <0. 05)。治疗6个月后，大剂量组左室射血分数(LVEF)显著高于常规剂量组和对照组，且常规剂量组显著高于对照组(均P <0. 05);大剂量组左心室舒张末期内径(LVEDD)和左心室收缩末期内径(LVESD)低于常规剂量组和对照组，且常规剂量组显著低于对照组(均P <0. 05)。大剂量组临床疗效显著高于常规剂量组和对照组(均P <0. 05)。3组不良反应发生率无显著性差异(P> 0. 05)。结论:培垛普利可以动员EPCs，促进MI心力衰竭患者心功能的恢复，提高剂量可以显著增加临床疗效。
关键词：培垛普利; 内皮祖细胞; 心肌梗死; 心力衰竭;
心肌梗死(myocardial infarction,MI)损伤心功能，会伴发心力衰竭的发生。快速恢复患者冠脉血供，减慢或延缓心室重构，是治疗MI后心力衰竭的主要方向[1]。内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)在心肌缺血时会增加动员，参与血管新生及损伤内皮的修复，有利于改善MI心脏功能[2]。培哚普利是第三代血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting ezyme inhibitor,ACEI)[3]，在动物试验中显示培哚普利可以增加MI后EPCs的动员，有利于心功能恢复[4]，临床使用常规剂量培哚普利常难以获得理想的疗效，大剂量培哚普利(8 mg/d)的临床应用正逐渐引起重视[5]。本研究观察常规剂量(4 mg/d)和大剂量(8 mg/d)培哚普利对MI后心力衰竭患者外周血EPCs的动员作用，以及对患者远期心功能的影响，报道如下。
表1 2组一般临床资料的比较
方法对照组给予休息、吸氧、硝酸甘油[初始剂量5μg/(kg·min)，每10 min根据血压调整剂量]缓解病情，利尿(螺内酯25 mg/d)、强心(西地兰0.2～0.4 mg/d缓慢静脉注射)、纠正水电解质酸碱平衡等基础疾病的对症治疗;常规剂量组给予培哚普利[施维雅(天津)制药有限公司，批号20160123]4 mg/d，晨起1次口服，疗程6个月;大剂量组给予培哚普利4 mg/d,1～2周，待病情稳定后加量至8 mg/d，疗程6个月。
观察指标治疗前和治疗6个月后复查心功能，美国HP-5500型超声诊断仪，探头频率为2～4 MHz，检测左室射血分数(left ventricular ejection fractions,LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter,LV-EDSD)，并记录治疗期间药物相关不良反应。
EPCs的流式细胞仪检测抽取所有患者治疗前、治疗后3、7、14、28 d静脉血5 m L，加入红细胞裂解液，12 000 r/min离心10 min，保留沉淀细胞，PBS洗涤沉淀细胞2次，按照抗体试剂盒说明书加入FITC-CD34、PE-VEGFR-2、APC-CD133荧光抗体(购自美国RD公司)，设置同型抗体对照。美国Beckman-Coulter公司EPICS-XL流式细胞仪完成检测，先以PE-VEGFR-2做门排除PE-VEGFR-2阴性细胞，再以FITC-CD34和APC-CD133做门筛选双阳性细胞，FCM软件分析CD34+、VEGFR-2+和CD133+均阳性的EPCs。
疗效判断显效:NYHA心功能分级增加≥2级，有效:NYHA心功能分级增加≥1级;无效:心功能无改善或者病情恶化。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
统计学处理采用SPSS 18.0统计软件包，计量资料以
表示，采用t检验，多组均数的比较使用方差分析;计数资料以百分数(%)表示，使用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
表2 3组外周血循环中EPCs比例的比较
心功能治疗前3组LVEF、LVEDD、LVESD比较，差异无显著性(均P>0.05);治疗6个月后，3组LVEF均显著升高，LVEDD、LVESD均显著减低(均P<0.05)。治疗后大剂量组LVEF显著高于常规剂量组和对照组，且常规剂量组显著高于对照组(均P<0.05);大剂量组LVEDD和LVESD低于常规剂量组和对照组，且常规剂量组显著低于对照组(均P<0.05)，见表3。
表3 3组LVEF、LVEDD和LVESD比较
疗效大剂量组疗效显著高于常规剂量组和对照组，且常规剂量组显著高于对照组(均P<0.05)，见表4。
表4 3组临床疗效比较
药物不良反应对照组出现头晕1例、头痛2例、恶心2例，不良反应发生率为6.6%，常规剂量组出现头痛3例、眩晕2例、持续性干咳1例，不良反应发生率为7.9%，大剂量组出现头痛3例、疲乏1例、嗜睡2例、恶心1例，不良反应发生率为9.2%,3组不良反应发生率无显著性差异(均P>0.05)。头痛和头晕是硝酸甘油以及西地兰药物的常见不良反应，也可见于培垛普利使用者，疲乏、嗜睡是培垛普利常见不良反应，在停药后缓解消失。
培垛普利作为新一代ACEI被临床推荐应用于高血压、MI和心力衰竭的治疗[10]。张跃华等[11]发现培哚普利可以抑制模型家兔的心肌纤维化，减缓心室重构过程，显著改善心功能;郝潇等[12]发现培垛普利干预后，模型家兔外周血中EPCs动员显著增加，心功能也得到显著改善，并且心脏收缩改善程度与外周血EPCs水平有一定相关性，还发现大剂量的培垛普利对EPCs的动员作用更强。张明明等[13]的临床研究也显示高剂量组的培垛普利更有利于促进心功能恢复，建议在病情适时调增培哚普利剂量。本研究发现培垛普利可促进EPCs的动员增加，且大剂量组的动员作用显著高于常规剂量组，大剂量组对LVEF、LVEDD和LVESD的改善作用显著优于常规剂量组，说明大剂量培垛普利更有利于患者后期心功能的重建，临床疗效也高于常规剂量组。培垛普利最常见的不良反应是头痛和咳嗽，刺激性干咳为ACEI类药物常见不良反应[14]。本研究显示提高剂量后，患者的临床不良反应并没有显著增加，患者均可耐受，并在停药后消失，表明提高培垛普利剂量是一种安全的方法。
参考文献
[1]郑锦滨，黄贤生．RT-3DE评价急性心肌梗死患者左心室局部功能变化的价值分析[J]．内科急危重症杂志，2018,24(3):213-216.
[2] Luo F,Wu P,Chen J,et al. ANGPTL3 possibly promotes cardiac angiogenesis through improving proangiogenic ability of endothelial progenitor cells after myocardial infarction[J]. Lipids Health Dis,2018,17(1):184-193.
[3] Bertrand ME,Vlachopoulos C,Mourad JJ. Triple combination therapy for global cardiovascular risk:atorvastatin perindopril and amlodipine[J]. Am J Cardiovasc Drugs,2016,16(4):241-53.
[4] 谈红，孟楠，张夏晓，等．不同剂量培哚普利对兔急性心肌梗死后循环血内皮祖细胞动员作用[J]．中国循环杂志，2016,31(11):1120-1125.
[5] 龙骁，陈然，程春，等．AMI后心力衰竭应用不同剂量培哚普利的疗效及对NT-proBNP及心肌能量消耗的影响[J]．中国临床研究，2017,30(6):740-743.
[6] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J]．中华心血管病杂志，2014,42(2); 98-122.
[7] 高雪．血管内皮祖细胞促进糖尿病小鼠皮肤创面血管化及愈合的研究[J]．内科急危重症杂志，2018,24(4):328-331+352.
[8] Regueiro A,Cuadrado-Godia E,Bueno-Beti C,et al. Mobilization of endothelial progenitor cells in acute cardiovascular events in the PROCELL study:time-course after acute myocardial infarction and stroke[J]. J Mol Cell Cardiol,2015,80(1):146-155.
[9] 姜蕴珊，谈红，李晓燕，等．培哚普利对慢性心力衰竭患者血浆miR-423-5p的调控及对心功能的影响[J]．山东大学学报(医学版)，2016,54(8):55-59.
[10] 王喆．《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》解读[J]．中国临床医生杂志，2016,44(5):14-16.
[11] 张跃华，李树仁，邓文浩，等．培哚普利改善心室重构作用与Gal-3 的相关性[J]．重庆医学，2018,47(3):346-348+352.
[12] 郝潇，李树仁，孟田田，等．不同剂量培哚普利对缺血性心功能障碍家兔心功能及ACE2/Ang-(1-9)/Ang-(1-7)轴的影响[J]．中国病理生理杂志，2016,32(3):554-557+563.
[13] 张明明．心肌梗死后心力衰竭患者经不同剂量培哚普利治疗后心肌能量消耗水平的变化[J]．医学理论与实践，2018,31(2):192-193.
[14] 董珊珊．培哚普利联合比索洛尔对慢性心力衰竭患者心功能及生活质量的影响[J]．慢性病学杂志，2018,19(5):596-598.
关键词：培垛普利; 内皮祖细胞; 心肌梗死; 心力衰竭;
心肌梗死(myocardial infarction,MI)损伤心功能，会伴发心力衰竭的发生。快速恢复患者冠脉血供，减慢或延缓心室重构，是治疗MI后心力衰竭的主要方向[1]。内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)在心肌缺血时会增加动员，参与血管新生及损伤内皮的修复，有利于改善MI心脏功能[2]。培哚普利是第三代血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting ezyme inhibitor,ACEI)[3]，在动物试验中显示培哚普利可以增加MI后EPCs的动员，有利于心功能恢复[4]，临床使用常规剂量培哚普利常难以获得理想的疗效，大剂量培哚普利(8 mg/d)的临床应用正逐渐引起重视[5]。本研究观察常规剂量(4 mg/d)和大剂量(8 mg/d)培哚普利对MI后心力衰竭患者外周血EPCs的动员作用，以及对患者远期心功能的影响，报道如下。
资料与方法
一般资料选择2016年2月～2017年12月海口市第四人民医院治疗的MI后心力衰竭患者228例(男117，女111)，年龄52～75岁，平均(61.41±10.47)岁，美国纽约心功能分级(NYHA)Ⅰ级57例、Ⅱ级90例、Ⅲ级81例。纳入对象:冠脉造影确诊为MI，心力衰竭符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2014年)》诊断标准[6]。排除对象:肝、脑、肺、肾等脏器功能严重障碍者，伴发器质性心脏病者，曾发生过MI者，伴发肿瘤者。使用随机数字表法将患者分为常规治疗对照组、培哚普利常规剂量(4 mg/d)组和培哚普利大剂量(8 mg/d)组，每组76例。3组患者在性别、年龄、低密度脂蛋白水平、NYHA心功能分级方面比较，差异无统计学意义，有可比性(均P>0.05)，见表1。表1 2组一般临床资料的比较
方法对照组给予休息、吸氧、硝酸甘油[初始剂量5μg/(kg·min)，每10 min根据血压调整剂量]缓解病情，利尿(螺内酯25 mg/d)、强心(西地兰0.2～0.4 mg/d缓慢静脉注射)、纠正水电解质酸碱平衡等基础疾病的对症治疗;常规剂量组给予培哚普利[施维雅(天津)制药有限公司，批号20160123]4 mg/d，晨起1次口服，疗程6个月;大剂量组给予培哚普利4 mg/d,1～2周，待病情稳定后加量至8 mg/d，疗程6个月。
观察指标治疗前和治疗6个月后复查心功能，美国HP-5500型超声诊断仪，探头频率为2～4 MHz，检测左室射血分数(left ventricular ejection fractions,LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter,LV-EDSD)，并记录治疗期间药物相关不良反应。
EPCs的流式细胞仪检测抽取所有患者治疗前、治疗后3、7、14、28 d静脉血5 m L，加入红细胞裂解液，12 000 r/min离心10 min，保留沉淀细胞，PBS洗涤沉淀细胞2次，按照抗体试剂盒说明书加入FITC-CD34、PE-VEGFR-2、APC-CD133荧光抗体(购自美国RD公司)，设置同型抗体对照。美国Beckman-Coulter公司EPICS-XL流式细胞仪完成检测，先以PE-VEGFR-2做门排除PE-VEGFR-2阴性细胞，再以FITC-CD34和APC-CD133做门筛选双阳性细胞，FCM软件分析CD34+、VEGFR-2+和CD133+均阳性的EPCs。
疗效判断显效:NYHA心功能分级增加≥2级，有效:NYHA心功能分级增加≥1级;无效:心功能无改善或者病情恶化。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
统计学处理采用SPSS 18.0统计软件包，计量资料以
表示，采用t检验，多组均数的比较使用方差分析;计数资料以百分数(%)表示，使用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
外周血EPCs比例的动态变化治疗前，3组外周血循环中EPCs比例无显著性差异(均P>0.05)，治疗后，3组血循环中EPCs比例在7 d达到高峰，以后逐渐降低，且治疗后3、7、14、28 d大剂量组外周血循环中EPCs比例高于常规剂量组和对照组，且常规剂量组高于对照组(均P<0.05)，见表2。表2 3组外周血循环中EPCs比例的比较
心功能治疗前3组LVEF、LVEDD、LVESD比较，差异无显著性(均P>0.05);治疗6个月后，3组LVEF均显著升高，LVEDD、LVESD均显著减低(均P<0.05)。治疗后大剂量组LVEF显著高于常规剂量组和对照组，且常规剂量组显著高于对照组(均P<0.05);大剂量组LVEDD和LVESD低于常规剂量组和对照组，且常规剂量组显著低于对照组(均P<0.05)，见表3。
表3 3组LVEF、LVEDD和LVESD比较
疗效大剂量组疗效显著高于常规剂量组和对照组，且常规剂量组显著高于对照组(均P<0.05)，见表4。
表4 3组临床疗效比较
药物不良反应对照组出现头晕1例、头痛2例、恶心2例，不良反应发生率为6.6%，常规剂量组出现头痛3例、眩晕2例、持续性干咳1例，不良反应发生率为7.9%，大剂量组出现头痛3例、疲乏1例、嗜睡2例、恶心1例，不良反应发生率为9.2%,3组不良反应发生率无显著性差异(均P>0.05)。头痛和头晕是硝酸甘油以及西地兰药物的常见不良反应，也可见于培垛普利使用者，疲乏、嗜睡是培垛普利常见不良反应，在停药后缓解消失。
讨论
EPCs由骨髓产生，在外周血中可以分化为血管内皮细胞，参与血管新生及修复损伤的内皮[7],MI后缺血、缺氧，大量血管生长因子(vascular endothlia growth factor,VEGF)释放出来，与其特异性受体结合后，磷酸化三磷酸肌醇/蛋白激酶，使EPCs骨髓动员增加并迁移致外周血[8]，研究指出，调节EPCs释放能减轻心室重构，改善心功能，已成为一种治疗心力衰竭的新思路[9]。本研究中患者在MI后7 d外周血中EPCs动员达到峰值，以后逐渐减低，表明EPCs在MI患者中会出现短暂的激活释放。培垛普利作为新一代ACEI被临床推荐应用于高血压、MI和心力衰竭的治疗[10]。张跃华等[11]发现培哚普利可以抑制模型家兔的心肌纤维化，减缓心室重构过程，显著改善心功能;郝潇等[12]发现培垛普利干预后，模型家兔外周血中EPCs动员显著增加，心功能也得到显著改善，并且心脏收缩改善程度与外周血EPCs水平有一定相关性，还发现大剂量的培垛普利对EPCs的动员作用更强。张明明等[13]的临床研究也显示高剂量组的培垛普利更有利于促进心功能恢复，建议在病情适时调增培哚普利剂量。本研究发现培垛普利可促进EPCs的动员增加，且大剂量组的动员作用显著高于常规剂量组，大剂量组对LVEF、LVEDD和LVESD的改善作用显著优于常规剂量组，说明大剂量培垛普利更有利于患者后期心功能的重建，临床疗效也高于常规剂量组。培垛普利最常见的不良反应是头痛和咳嗽，刺激性干咳为ACEI类药物常见不良反应[14]。本研究显示提高剂量后，患者的临床不良反应并没有显著增加，患者均可耐受，并在停药后消失，表明提高培垛普利剂量是一种安全的方法。
参考文献
[1]郑锦滨，黄贤生．RT-3DE评价急性心肌梗死患者左心室局部功能变化的价值分析[J]．内科急危重症杂志，2018,24(3):213-216.
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[11] 张跃华，李树仁，邓文浩，等．培哚普利改善心室重构作用与Gal-3 的相关性[J]．重庆医学，2018,47(3):346-348+352.
[12] 郝潇，李树仁，孟田田，等．不同剂量培哚普利对缺血性心功能障碍家兔心功能及ACE2/Ang-(1-9)/Ang-(1-7)轴的影响[J]．中国病理生理杂志，2016,32(3):554-557+563.
[13] 张明明．心肌梗死后心力衰竭患者经不同剂量培哚普利治疗后心肌能量消耗水平的变化[J]．医学理论与实践，2018,31(2):192-193.
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