《干扰素病毒性乙型肝炎治疗应用》

病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛，发病率较高，对人体健康危害较大等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状。目前，病毒性肝炎按肝炎病毒的类型分甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五种。按各型病毒性肝炎的病理变化，按病变轻重以及病程经过，可分为急性、慢性和重症肝炎3大类。急性病毒性肝炎病人大多在6个月内恢复，乙型、丙型和丁型肝炎易变为慢性，少数可发展为肝硬化，极少数呈重症经过。慢性乙型、丙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。
 

　　1 主要用于慢性病毒性肝炎的抗病毒药物

 
　　慢性病毒性肝炎目前尚缺少有效的药物治疗方法，鉴于本病的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和患者免疫系统的效应等因素有一定关系，故应用抗病毒药物、调整机体免疫功能及改善肝细胞功能的药物治疗，可能起一定的治疗作用。抗病毒药物中对乙型 肝炎病毒有抑制作用的药物主要有干扰素(interferon、IFN)、阿糖腺苷(Ara-A、vidarabine)、一磷酸阿糖腺苷(Ara-AAMP)、阿昔洛韦(无环鸟苷acyclovir)、磷甲酸钠(foscarnet)、叠氮脱氧胸腺嘧啶核苷(AET)、右旋儿茶素(cyanidanol-3)、利巴韦林(三氮唑核苷、ribavirin)及干扰素诱导剂——聚胞嘧啶核苷酸(简称聚肌胞，即polyl:C)等。其中以干扰素和阿糖腺苷、干扰素和无环鸟苷联合应用，激素与重组α干扰素先后使用对消除HBV复制标志较为有效。
 

　　2 干扰素的类别及其对肝炎病毒的作用机理

 
　　干扰素(IF N)分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞所产生。分为α-IFN、β-IFN和γ-IFN三种，其中以α-干扰素作用最强。其作用机理在于阻断病毒繁殖和复制，但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白(AVP)，后者可抑制病毒mRNA信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及2'5'寡腺苷合成酶(2'5'AS)的产生，然后2'5'AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成2所必需的酶，从而使蛋白合成减少，病毒生长受到阻抑。干扰素对B细胞的功能，在一定条件下起抑制或增进作用，临床应用大剂量IFN-α治疗慢性病毒性肝炎，可使血清IgG、IgM异常升高者得到改善或恢复，其作用亦系干扰素抑制B细胞的作用，使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。
 
　　干扰素可以增加组织相容抗原-I(HLA-1)的表达，这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。此外还证实γ-干扰素有增加白细胞介素-2(IL-2)受体作用，而IL-2又可增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生γ-IFN，故IL-2与γ-IFN在功能上有密切联系和协调作用。
 

　　3 应用干扰素治疗乙型肝炎的选择条件

 
　　应用干扰素治疗慢性乙型肝炎的目的是清除体内HBV-DNA及HBeAg，并诱导血清中HBeAg转化为抗-HBe，使肝细胞核内HBeAg消失，肝脏组织学病变改善及ALT恢复正常。干扰素治疗慢性乙肝的疗效从30%～60%不等。通过近几年来应用干扰素的报道，慢性乙肝病人应用干扰素治疗时，以下情况有较好的治疗效果：①治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力有持续升高者; ②治疗前血清HBeAg的P/N值异常而偏低(P/N5-8)或HBV-DNA水平低(<100pg/ml)者;③有明确急性发病史，病情较短者;④应用干扰素剂量宜大(300万～600万单位)，隔日皮下或肌肉注射1次，即3～6Mu/隔日，疗程宜长，一般6～12个月为一疗程; ⑤肝脏病理有活动必炎症病变者疗效佳;⑥无重叠感染者(如丙型肝炎、丁型肝炎等);⑦无HIV感染或免疫抑制治疗者;⑧肝组织内含铁量低者;⑨治疗期间血清中无干扰素和抗体产生者;⑩女性患者疗效比男性为佳。
 

　　4 干扰素的使用剂量与治疗乙型肝炎的关系

 
　　根据应用γ-干扰素治疗慢性乙型肝炎的报道，干扰素用量3Mu/d×2周，继之3Mu/qod×14周，共治10例，干扰素用量为1Mu～1.5 Mu/d×16周，共治15例，用量为0.25Mu～0.5Mu/d×16周，共治10例，用量为0.015Mu～0.03 Mu/d×16周，共治8例，均为肌肉注射，结果：3Mu组的10例中有5例(50%)HBeAg阴转，1Mu×5Mu组的15例慢性乙肝中有4例(26.6%) HBeAg阴转，而应用小剂量(<0.5Mu)干扰素的18例无1例HBeAg阴转。又有报道使用α1β基因工程干扰素(国产，亦称赛若金)治疗20例慢性乙型活动性肝炎(CAHB)患者，剂量为4 Mu/d16例、6 Mu/d及2 Mu/d各2例，2个月为一疗程。结果HBeAg的阴转率为55.0%(11/20)，11例HBeAg阴转患者中，同时抗-HBe阳转者为6例(54.5%)。对照组14例CAHB患的血清HBeAg及抗-HBe治后均无变化。
 
　　近期Marracher综合文献应用α2β干扰素治疗440例慢性乙肝的结果，治疗HBeAg、HBV-DNA及HBsAg的阴性率分别为51%～66.49%、49%～72%、2.5%，抗HBe阳性率为44%～62%。治疗3～6月，肝组织学改善占24%～60%。因此，干扰素对慢性乙肝的疗效已较肯定。
 

　　5 其它抗病毒药物与干扰素联合应用治疗乙型肝炎的疗效

　　5.1 阿昔洛韦与干扰素联合应用

 
　　阿昔洛韦(无环鸟苷)在细胞内能转变成具有抗病毒活性的三磷酸无环鸟苷，后者具有抑制病毒DNA多聚酶和中止病毒DNA链延伸的作用。无环鸟苷对病毒DNA多聚酶的抑制作用，比对宿主细胞DNA多聚酶的抑制作用强10～30倍，约3000倍的抑制病毒增殖浓度才能抵制宿主细胞的生长，故其对机体毒性有为低。阿糖腺苷对慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者清除HBV复制标志的效果约20%(16/80)，无环鸟类苷对抑制血清HBV有效率约26.6%(4/15);而以上药物分别与干扰素联合治疗时可提高疗效。Scullard等曾对16例慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者使用IFN Ata-A联合疗法，治后HBeAg转阳者43.7%(7/16)。Man等采用IFN与脱氧无环鸟苷联合治疗18例慢性乙肝患者，治后HBeAg转阴者38.9%(7/18)。
 

　　5.2 激素与干扰素联合应用

 
　　激素与抗病毒药先后应用，对慢乙肝患者HBeAg转阴等有较好的作用。Yokosuka等对29例HBeAg阳性的慢性肝炎患者分3组治疗，第1组9例先用强的松龙，每日40mg，连用4周，隔1～2周继用Ara-A，剂量为每日5～10mg/kg静注，持续4～8周。治后HBeAg转阴者6例(67%)，DNA多聚酶活性消失者7例(78%)。第2组10例单用阿糖腺苷，剂量为每日5～10mg/kg，4～8周为1疗程，治后HBeAg转阴者1例(10%)，DNA多聚酶活性消失者6例(60%)。第3组10例为对照(未用激素或Ara-A)，HBeAg转阴者2例(20%)，DNA多聚酶活性消失者2例(20%)。近年来文献报道激素与重组α干扰素(基因工程制备的干扰素)先后治疗慢乙肝患者能提高疗效。药物使用方法为：先予强的松龙治疗4周(40mg/d×14天，继以20 mg/d×14天)，然后撤除强的松龙，间歇1周后再予INTRON-A治疗。剂量为2.5×106～5×106IU，每日肌注1次，连续2周，第3周开始，同一剂量1周3次，共14周。药物副作用有发热、全身酸痛、白细胞减低等，停药后即消失。
 

　　5.3 干扰素与干扰素诱导剂联合应用

 
　　干扰素诱导剂-聚肌胞对清除HBeAg和降低DNA多聚酶活性似有一定疗效。本品与Ara-A联合治疗慢乙肝患者可巩固疗效，应用Ara-A周疗法之后，给予聚肌胞，隔日肌注4mg，连续3个月，与对照组相比，HBeAg、HBV-DNA和DNA多聚酶阴转率有明显差异。