新生儿乙肝疫苗接种与一过性表面抗原血症相关性研究
2022-06-08
摘要：目的 探讨新生儿乙肝疫苗接种对一过性乙肝病毒表面抗原(HBs Ag)血症的影响。方法 收集2018年1月到6月出生即接种乙肝疫苗且HBsAg为反应性的新生儿共27例,收集其接种后1～14 d、2～3次的血清样本,最终共收集62例标本。采用罗氏和雅培HBsAg两种发光法试剂盒对样本进行检测,并对HBsAg结果为反应性的样本再分别用其对应的确认试剂盒进行检测。结果 (1)62例样本中罗氏试剂盒检测HBsAg反应性36例,不反应性26例；雅培试剂盒HBsAg反应性31例,不反应性31例。两种试剂盒的阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100%、83.87%和91.94%。(2)罗氏试剂盒与其确认试验检测符合率为96.3%；雅培试剂盒与其确认试验检测符合率为92.59%。(3)半年接种疫苗的1～14 d新生儿共353例,经确认HBsAg阳性25例,HBsAg阳性检出率为7.08%,血清HBsAg平均含量0.16 IU/mL。(4)一过性HBsAg反应性持续时间结果显示接种后1 d HBsAg反应性最强,之后逐渐下降,5～7 d时下降至非反应性。结论 新生儿接种乙肝疫苗会引起一过性表面抗原血症,持续时间约为5～7 d。
关键词：乙肝表面抗原反应性 乙肝疫苗接种 新生儿
为预防乙型肝炎，我国在2002年正式将乙肝疫苗纳入计划免疫。现在我国常用的为重组酵母乙肝疫苗，新生儿免疫共接种3针，按照0、1、6个月程序，第一针要求在出生后24 h内接种[1]。疫苗的接种大大降低了我国儿童乙肝病毒感染率，但是在临床工作中，我们发现新生儿乙肝病毒表面抗原（HBsAg）反应性较其他年龄组高得多。研究报道，新生儿乙肝疫苗接种后能够引发一过性HBsAg血症[2-3]。因此，本研究旨在用两种发光标准检测程序检测HBsAg，并确认疫苗接种后表面抗原血症持续时间，指导临床合理安排检测时间。
收集2018年1月至6月山东大学齐鲁儿童医院新生儿检测HBsAg反应性的血清样本。入组要求：（1）父母均不是乙肝病毒感染者或携带者。（2）出生24 h内注射乙肝疫苗。（3）黄疸症状轻，未进行换血治疗。（4）血清连续送检。最终共入组患儿27例，男13例，女14例，平均年龄（2.53±1.35)d，连续检测表面抗原2～3次，共62例血清样本。丙氨酸转移酶（13.50±7.3)U/L，总胆红素（222.8±96.77）μmol/L，直接胆红素（10.6±3.27）μmol/L。
1.2 检测方法
ABBOTT i2000全自动免疫发光分析仪及配套HBsAg化学发光定量检测试剂和确认试剂盒，Roche e602全自动电化学发光分析仪及配套HBsAg化学发光定量检测试剂和确认试剂盒。分别用以上两套标准检测程序检测62例患儿标本。根据说明书要求，ABBOTT i2000检测系统对于HBsAg≥0.05 IU/mL的样本视为反应性，这些样本均进行复检，复检仍然为反应性的标本需进行中和确认试验。Roche e602检测系统则对于HBsAg COI≥0.9的样本视为临界结果COI≥1.0视为有反应性，这些样本也要复检及进行中和确认试验。
1.3 统计学方法
采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（平均值±标准差）表示，并对相关资料进行统计分析。P<0.05认为差异有统计学意义。
27例患儿肝功及一般情况正常。连续检测2～3次，共收集样品62例。其中罗氏试剂盒检测HBsAg反应性36例，不反应性26例；雅培试剂盒HBsAg反应性31例，不反应性共31例。两种试剂盒的阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100%、83.87%及91.94%，见表2。
表2 两种试剂HBsAg检测结果
2.2 确认试验的检测符合率
由于新生儿血液采集量限制，仅对反应性的标本进行确认试验，27例罗氏试剂盒反应性标本，确认试验阳性共26例，检测符合率为96.3%;27例雅培试剂盒反应性标本，确认试验阳性共25例，检测符合率为92.59%。
2.3 不同接种间隔时间的HBsAg反应性及含量
根据疫苗接种间隔时间，将样本分为3组，接种后1～3 d 27例，接种后4～8 d 26例，接种后9～15 d9例。接种后1～3 d，罗氏HBsAg反应性共26例，血清HBs Ag平均含量3.81 COI；雅培反应性共25例，血清HBsAg平均含量0.16 IU/mL，其阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100%、50.00%、96.30%；接种后4～8 d，罗氏HBsAg反应性共9例，血清HBs Ag平均含量1.75 COI，雅培反应性共6例，血清HBsAg平均含量0.06 IU/mL，其阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100%,85.00%,88.46%；接种后9～15 d，罗氏HBsAg反应性1例，雅培反应性0例，其阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是0、88.89%和88.89%。
半年中检查乙肝5项且接种疫苗的1～14 d新生儿共353例，经确认HBsAg阳性25例，HB-sAg阳性检出率为7.08%，血清HBsAg平均含量0.16 IU/mL。
早在20世纪90年代，国外就已经发现基因重组的乙肝疫苗可能会使HBsAg检测呈阳性[3,8-9]。随着我国乙肝疫苗接种的规范化，也有陆续报道发现新生儿HBsAg阳性率远高于其他年龄组[10-11]。
研究结果发现，在疫苗接种的1～3 d后，HBsAg反应性达到峰值：罗氏HBsAg平均含量3.18 COI；雅培HBsAg平均含量：0.16 IU/mL；随后会逐渐下降：接种后4～8 d罗氏HBsAg平均含量1.75 COI，雅培HBsAg平均含量0.06 IU/mL。HBsAg反应性持续时间约7 d。共检测我院1～14 d新生儿353例，其中25例确认为HBsAg反应性，其检出率为7.08%。这与目前文献报道结果是相符的，Rysgaard等[12]发现接种疫苗2～3 d HBsAg的水平达到峰值，这种阳性不太可能在接种后的14 d内持续。刘华等[13]对178例新生儿进行HBsAg检测，其中14例为反应性，检出率为7.87%。接种乙肝疫苗2周内的新生儿发生HBsAg反应性的可能性较大，建议HBsAg检测在乙肝疫苗接种2周后再进行。HBsAg反应性持续时间较短，可能与检测标本数量少有关，因此若要对新生儿检测HBsAg，应避开接种乙肝疫苗后2周之内这一时间段。
本研究首次使用两种发光方法对新生儿乙肝疫苗接种后HBsAg进行检测，并对HBsAg反应性进行严格中和确认试验。两种试剂盒的阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100.00%,83.87%,91.94%。27例罗氏试剂盒反应性标本确认试验阳性共26例，检测符合率为96.3%;27例雅培试剂盒反应性确认试验阳性共25例，检测符合率为92.59%。因为例数较少，和之前报道结果有差异，但本文结果能够说明两种方法存在高度一致性[14-16]。因此，这两种方法都可以在临床实践中用于HBsAg定量检测。
我们认为产生一过性HBsAg血症的原因如下：（1）本组使用的试剂盒检测HBsAg的灵敏度为0.15～0.29 ng/mL。在新生儿中，细胞外液占婴儿总体重的45%，假设体重为3 kg的婴儿则含液体大约为1350 mL，乙肝疫苗对新生儿的标准剂量为1 0 μg。假设整个剂量可溶，该剂量可导致7.4 ng/m L血液浓度。但在成年人，由于其细胞外液远多于新生儿，因此血液HBs Ag浓度要远低于新生儿[17-18]。（2）新生儿的肌肉解剖结构和血管供应与成年人的解剖结构有所不同，这将允许更大比例的疫苗剂量释放到细胞外液中。在新生儿中，给予细胞外液的抗原剂量比例较大，这就可以解释为什么抗原血症更为普遍和持久。（3）怀疑与新生儿免疫系统尚未完全发育成熟；胚胎期接触相应抗原产生免疫耐受；免疫方式不同，个体差异及遗传因素等都有可能会导致新生儿机体在接触HBsAg抗原后，抗体产生不及时，无法快速中和抗原[19-21]。
综上所述，新生儿接种乙肝疫苗会引起一过性HBsAg血症，持续时间约为5～7 d。提醒临床医师尽量在疫苗接种7 d后再进行HBsAg检测，以排除乙肝疫苗对HBsAg检测的影响。
参考文献
[1]梁争论,李河民,庄辉.型肝炎疫苗免疫效果影响因素和加强免疫策略研究[J].中华流行病学杂志,2007,283(4):313-314.
[2]Bern SR,Krieger BPL,Puppala M.Costello,incidence and duration of hepatitis B surface antigenemia after neonatal hepatitis B immunization[J].Pediatrics,1994,125(8):621-622.
[3]Dealler SF,Anson J.HBs Ag vaccinaemia in a newborn[J].Med Lab Sci,1992,49:343.
[4]崔富强,庄辉.我国乙型肝炎防控工作进展、挑战及对策[J].中国病毒病杂志,2016,17(2):81-87.
[5]中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2015,19(1):1-18.
[6]Cui FL,Shen LL,Wang HF,et al.Prevention of chronic hepatitis B after 3 decades of escalating vaccination policy,China[J].Emerging Infectious Dis,2017,23(9):765-772.
[7]崔富强,龚晓红,陈园生,等.中国不同省份1992~2006年乙型肝炎疫苗预防接种进展及乙型肝炎病毒表面抗原携带率变化分析[J].中国疫苗和免疫,2012,18(1):6-13.
[8]Challapalli M,Naidu V,Cunningham DG.Hepatitis B surface antigenemia in a newborn infant after vaccination[J].Pediatr Infectious Dis,1993,12(6):408-409.
[9]Challapalli M,Slosar M,Vasa R,et al.Brief surface antigenemia in newborn infants vaccinated with hepatitis B vaccine[J].Pediatr Infectious Dis,1993,12(9):878-879.
[10]沈彦,陈永健,周永列.新生儿乙肝疫苗接种对乙肝表面抗原即时检测结果的影响[J].浙江预防医学,2015,26(9):738-740.
[11]张丽,陈波.新生儿乙肝疫苗接种对乙肝病毒表面抗原阳性率的影响[J].临床检验杂志(电子版),2016,5(4):202-204.
[12]Rysgaard CD,Morris CS,Drees D,et al.Positive hepatitis Bsurface antigen tests due to recent vaccination:A persistent problem[J].BMC Clin Pathol,2012,12(1):15.
[13]刘华,王颖智,沈云岳,等.乙肝疫苗接种后新生儿乙型肝炎表面抗原一过性阳性的研究[J].检验医学,2015,30(6):1107-1111.
[14]Karagoz E,Selek MB,Tanoglu A,et al.Comparison of the elecsys HBs Ag II assay and the architect assay for quantification of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B,Le infezioni in medicina:Rivista periodica di eziologia,epidemiologia,diagnostica,clinica e terapia delle patologie infettive[J].Clin Virol,2016,24(5):287-292.
[15]Liu WW,Wang AZ,Xie FY,et al.Comparison between elecsys HBs Ag II and architect assays for quantification of serum hepatitis B surface antigen in Chinese patients with chronic hepatitis B[J].Clin Lab,2015,61(3):141-147.
[16]Sonneveld MJ,Rijckborst V,Boucher CA,et al.A comparison of two assays for quantification of Hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B[J].J Clin Virol,2011,51(3):175-178.
[17]Kloster BE,Kramer RE,Eastlund DT,et al.Hepatitis B surface antigenemia in blood donors following Vaccination[J].Transfusion,1995,35(6):475-477.
[18]Janzen DL,Bernstein RK,Fast NM,et al.Vaccine-induced hepatitis B surface antigen positivity in adult hemodialysis patients:Incidental and surveillance data[J].J Am Soci Nephro,1996,7(12):1228-1234.
[19]庄贵华,颜虹,王学良.乙型肝炎疫苗接种无应答原因与机制[J].中华肝脏病杂志,2006,14(3):157-160.
[20]于艳丽,张明五,余运贤.乙肝疫苗接种无(弱)应答影响因素研究进展[J].中国公共卫生,2013,29(3):148-152.
[21]陈娟娟,陈敦金.起源于早产儿的成人疾病[J].中国实用妇科与产科杂志,2018,34(2):224-227.
关键词：乙肝表面抗原反应性 乙肝疫苗接种 新生儿
为预防乙型肝炎，我国在2002年正式将乙肝疫苗纳入计划免疫。现在我国常用的为重组酵母乙肝疫苗，新生儿免疫共接种3针，按照0、1、6个月程序，第一针要求在出生后24 h内接种[1]。疫苗的接种大大降低了我国儿童乙肝病毒感染率，但是在临床工作中，我们发现新生儿乙肝病毒表面抗原（HBsAg）反应性较其他年龄组高得多。研究报道，新生儿乙肝疫苗接种后能够引发一过性HBsAg血症[2-3]。因此，本研究旨在用两种发光标准检测程序检测HBsAg，并确认疫苗接种后表面抗原血症持续时间，指导临床合理安排检测时间。
1 资料与方法
1.1 一般资料收集2018年1月至6月山东大学齐鲁儿童医院新生儿检测HBsAg反应性的血清样本。入组要求：（1）父母均不是乙肝病毒感染者或携带者。（2）出生24 h内注射乙肝疫苗。（3）黄疸症状轻，未进行换血治疗。（4）血清连续送检。最终共入组患儿27例，男13例，女14例，平均年龄（2.53±1.35)d，连续检测表面抗原2～3次，共62例血清样本。丙氨酸转移酶（13.50±7.3)U/L，总胆红素（222.8±96.77）μmol/L，直接胆红素（10.6±3.27）μmol/L。
1.2 检测方法
ABBOTT i2000全自动免疫发光分析仪及配套HBsAg化学发光定量检测试剂和确认试剂盒，Roche e602全自动电化学发光分析仪及配套HBsAg化学发光定量检测试剂和确认试剂盒。分别用以上两套标准检测程序检测62例患儿标本。根据说明书要求，ABBOTT i2000检测系统对于HBsAg≥0.05 IU/mL的样本视为反应性，这些样本均进行复检，复检仍然为反应性的标本需进行中和确认试验。Roche e602检测系统则对于HBsAg COI≥0.9的样本视为临界结果COI≥1.0视为有反应性，这些样本也要复检及进行中和确认试验。
1.3 统计学方法
采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（平均值±标准差）表示，并对相关资料进行统计分析。P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 HBsAg检测结果27例患儿肝功及一般情况正常。连续检测2～3次，共收集样品62例。其中罗氏试剂盒检测HBsAg反应性36例，不反应性26例；雅培试剂盒HBsAg反应性31例，不反应性共31例。两种试剂盒的阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100%、83.87%及91.94%，见表2。
表2 两种试剂HBsAg检测结果
2.2 确认试验的检测符合率
由于新生儿血液采集量限制，仅对反应性的标本进行确认试验，27例罗氏试剂盒反应性标本，确认试验阳性共26例，检测符合率为96.3%;27例雅培试剂盒反应性标本，确认试验阳性共25例，检测符合率为92.59%。
2.3 不同接种间隔时间的HBsAg反应性及含量
根据疫苗接种间隔时间，将样本分为3组，接种后1～3 d 27例，接种后4～8 d 26例，接种后9～15 d9例。接种后1～3 d，罗氏HBsAg反应性共26例，血清HBs Ag平均含量3.81 COI；雅培反应性共25例，血清HBsAg平均含量0.16 IU/mL，其阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100%、50.00%、96.30%；接种后4～8 d，罗氏HBsAg反应性共9例，血清HBs Ag平均含量1.75 COI，雅培反应性共6例，血清HBsAg平均含量0.06 IU/mL，其阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100%,85.00%,88.46%；接种后9～15 d，罗氏HBsAg反应性1例，雅培反应性0例，其阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是0、88.89%和88.89%。
半年中检查乙肝5项且接种疫苗的1～14 d新生儿共353例，经确认HBsAg阳性25例，HB-sAg阳性检出率为7.08%，血清HBsAg平均含量0.16 IU/mL。
3 讨论
据统计，我国自1992年1月1日起开始实施新生儿接种乙肝疫苗政策以来，全国乙肝疫苗首针及时接种率由1992年的22%提高至2014年的95%，目前，乙肝疫苗全程接种率更是达到98%以上[4]。2014年全国乙肝流行病学调查结果显示，15岁以下儿童HBsAg携带率由1992年的10.8%降至0.8%，降幅达93%[5-6]。中国1992—2016年儿童慢性HBV感染减少约3000万例，因慢性HBV感染导致的死亡减少500万例[7]。早在20世纪90年代，国外就已经发现基因重组的乙肝疫苗可能会使HBsAg检测呈阳性[3,8-9]。随着我国乙肝疫苗接种的规范化，也有陆续报道发现新生儿HBsAg阳性率远高于其他年龄组[10-11]。
研究结果发现，在疫苗接种的1～3 d后，HBsAg反应性达到峰值：罗氏HBsAg平均含量3.18 COI；雅培HBsAg平均含量：0.16 IU/mL；随后会逐渐下降：接种后4～8 d罗氏HBsAg平均含量1.75 COI，雅培HBsAg平均含量0.06 IU/mL。HBsAg反应性持续时间约7 d。共检测我院1～14 d新生儿353例，其中25例确认为HBsAg反应性，其检出率为7.08%。这与目前文献报道结果是相符的，Rysgaard等[12]发现接种疫苗2～3 d HBsAg的水平达到峰值，这种阳性不太可能在接种后的14 d内持续。刘华等[13]对178例新生儿进行HBsAg检测，其中14例为反应性，检出率为7.87%。接种乙肝疫苗2周内的新生儿发生HBsAg反应性的可能性较大，建议HBsAg检测在乙肝疫苗接种2周后再进行。HBsAg反应性持续时间较短，可能与检测标本数量少有关，因此若要对新生儿检测HBsAg，应避开接种乙肝疫苗后2周之内这一时间段。
本研究首次使用两种发光方法对新生儿乙肝疫苗接种后HBsAg进行检测，并对HBsAg反应性进行严格中和确认试验。两种试剂盒的阳性符合率、阴性符合率和总符合率分别是100.00%,83.87%,91.94%。27例罗氏试剂盒反应性标本确认试验阳性共26例，检测符合率为96.3%;27例雅培试剂盒反应性确认试验阳性共25例，检测符合率为92.59%。因为例数较少，和之前报道结果有差异，但本文结果能够说明两种方法存在高度一致性[14-16]。因此，这两种方法都可以在临床实践中用于HBsAg定量检测。
我们认为产生一过性HBsAg血症的原因如下：（1）本组使用的试剂盒检测HBsAg的灵敏度为0.15～0.29 ng/mL。在新生儿中，细胞外液占婴儿总体重的45%，假设体重为3 kg的婴儿则含液体大约为1350 mL，乙肝疫苗对新生儿的标准剂量为1 0 μg。假设整个剂量可溶，该剂量可导致7.4 ng/m L血液浓度。但在成年人，由于其细胞外液远多于新生儿，因此血液HBs Ag浓度要远低于新生儿[17-18]。（2）新生儿的肌肉解剖结构和血管供应与成年人的解剖结构有所不同，这将允许更大比例的疫苗剂量释放到细胞外液中。在新生儿中，给予细胞外液的抗原剂量比例较大，这就可以解释为什么抗原血症更为普遍和持久。（3）怀疑与新生儿免疫系统尚未完全发育成熟；胚胎期接触相应抗原产生免疫耐受；免疫方式不同，个体差异及遗传因素等都有可能会导致新生儿机体在接触HBsAg抗原后，抗体产生不及时，无法快速中和抗原[19-21]。
综上所述，新生儿接种乙肝疫苗会引起一过性HBsAg血症，持续时间约为5～7 d。提醒临床医师尽量在疫苗接种7 d后再进行HBsAg检测，以排除乙肝疫苗对HBsAg检测的影响。
参考文献
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[10]沈彦,陈永健,周永列.新生儿乙肝疫苗接种对乙肝表面抗原即时检测结果的影响[J].浙江预防医学,2015,26(9):738-740.
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[13]刘华,王颖智,沈云岳,等.乙肝疫苗接种后新生儿乙型肝炎表面抗原一过性阳性的研究[J].检验医学,2015,30(6):1107-1111.
[14]Karagoz E,Selek MB,Tanoglu A,et al.Comparison of the elecsys HBs Ag II assay and the architect assay for quantification of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B,Le infezioni in medicina:Rivista periodica di eziologia,epidemiologia,diagnostica,clinica e terapia delle patologie infettive[J].Clin Virol,2016,24(5):287-292.
[15]Liu WW,Wang AZ,Xie FY,et al.Comparison between elecsys HBs Ag II and architect assays for quantification of serum hepatitis B surface antigen in Chinese patients with chronic hepatitis B[J].Clin Lab,2015,61(3):141-147.
[16]Sonneveld MJ,Rijckborst V,Boucher CA,et al.A comparison of two assays for quantification of Hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B[J].J Clin Virol,2011,51(3):175-178.
[17]Kloster BE,Kramer RE,Eastlund DT,et al.Hepatitis B surface antigenemia in blood donors following Vaccination[J].Transfusion,1995,35(6):475-477.
[18]Janzen DL,Bernstein RK,Fast NM,et al.Vaccine-induced hepatitis B surface antigen positivity in adult hemodialysis patients:Incidental and surveillance data[J].J Am Soci Nephro,1996,7(12):1228-1234.
[19]庄贵华,颜虹,王学良.乙型肝炎疫苗接种无应答原因与机制[J].中华肝脏病杂志,2006,14(3):157-160.
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