DNA连接酶4缺乏症致反复肺炎1例报告
2022-06-08
关键词：DNA连接酶4缺乏症 严重联合免疫缺陷病 反复肺炎 小头畸形 鸟样面容
DNA连接酶4缺乏症（DNA ligase IV syndrome,LIG4），又称LIG4综合征（OMIO#606593），是一种与联合免疫缺陷相关的罕见常染色体隐性遗传病。临床主要表现为小头畸形、鸟样面容、生长发育迟缓、皮肤异常和全血细胞减少[1]。本文报告1例LIG4综合征患儿的临床资料，并回顾国内外相关病例的临床特征，以提高临床医师对该疾病的认识。
患儿既往有婴儿湿疹病史，5月龄至今有十余次支气管肺炎病史，多次住院痰培养示铜绿假单胞菌阳性。患儿系第1胎第1产（G1P1），足月剖宫产，产时无窒息，出生时体重2800 g，头围不详。患儿生长发育较同龄儿迟缓，5月龄至今因反复肺炎未再进行预防接种。母亲孕晚期羊水较少，父母非近亲婚配，无类似家族史。
患儿入院查体：身长80 cm（<第3百分位），体重9.5 kg（<第3百分位），体重指数（BMI)14.84，头围42 cm（<第3百分位）。神志清，精神反应可，鸟样面容，消瘦。卡介苗瘢痕1 cm×1 cm，浅表淋巴结未触及，口唇无明显干燥。咽红，扁桃体未见肿大，两肺呼吸音粗，可闻及散在痰鸣音啰音及喘鸣音，心脏听诊无明显异常。腹部触诊肝脏右肋下1.5 cm，质软。神经系统查体无明显异常。
实验室检查：入院血常规示白细胞4.22×109/L，淋巴细胞0.63×109/L，红细胞3.63×1012/L，血红蛋白116 g/L，血小板计数69×109/L。降钙素原0.053μg/L，痰肺炎支原体核酸5.94×106拷贝/L。呼吸道9项常见病原体IgM、痰7项常见呼吸道病毒和结核感染T细胞检测均阴性，轮状病毒检测呈弱阳性。天门冬氨酸转移酶26.8 U/L。乙肝5项（-），梅毒特异性抗体1.040 COI，梅毒特异性抗体沉淀法阴性。痰及肺泡灌洗液细菌培养为铜绿假单胞菌。总Ig E<100 U/L。体液免疫：Ig G 9.06 g/L,Ig A 6.7 g/L,IgM 0.945 g/L；监测发现IgM下降为着。细胞免疫：T淋巴细胞55.49%,CD3+CD4+16.53%,CD3-CD19+0.47%,CD4+/CD8+0.46；监测发现T淋巴细胞显着降低。肌酸激酶同工酶CK-MB 133.9 U/L。心电图示窦性心律不齐、间歇性不完全性右束支传导阻滞。气管及支气管平扫+重建示胸廓对称，两肺野透亮度欠均匀，两肺纹理增多、模糊，两肺内见片絮状密度增高影。
入院后予抗炎、平喘、化痰、雾化及调节肠道菌群、吸痰护理等综合治疗，患儿咳喘较前明显好转。根据患儿反复特殊病原肺炎病史伴慢性腹泻、病程中合并多重感染，以及体检见小头外貌、鸟样面容、发育落后、营养不良，实验室检查示血小板、CD4细胞、CD3-CD19+细胞减少等表现，需警惕重症联合免疫缺陷病，经患儿监护人同意后完善基因检测。
于入院4 d后抽取患儿及其父母静脉血2 mL，行二代DNA测序及Sanger测序验证。结果显示患儿存在LIG4基因纯合突变，c.833G>T,p.R278L，即编码区第833号核苷酸由鸟嘌呤变异为胸腺嘧啶，导致第278号氨基酸由精氨酸变异为亮氨酸，为错义突变。该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低，患儿父母在该位点均为杂合变异。
本例患儿在2岁4月龄时于笔者医院进行白消安、环磷酰胺、即复宁、氟达拉滨预处理，并予更昔洛韦预防病毒感染，氟康唑、磺胺甲恶唑预防机会性感染，苯妥英钠预防抽搐，前列地尔预防肝静脉闭塞病，行单倍体异基因造血干细胞移植，回输半相合造血干细胞3.54×106/kg（父供女），予环孢素、骁悉、甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病，监测达嵌合状态（99.1%）。移植2个月后，出现反复发热，颈部、腹股沟多发淋巴结肿大，血浆EBV-DNA 8.52×107拷贝/L,CMV-DNA 1.15×106拷贝/L。胸部CT示右肺中叶及下叶结节，骨髓可见吞噬细胞，考虑移植后淋巴增殖性疾病。使用美罗华治疗好转后，由于免疫重建尚未完成，患儿出现反复发热、咳嗽、呼吸困难，不明原因的血氧降低，最终死于肺出血。
2018年Altmann等[5]回顾了41例LIG4综合征文献，发现确诊年龄2～17.5岁，68%为女性，多数有小头畸形（80%）、生长受限（70%）、肺部感染（56%）、放射敏感性（86%）、低球蛋白血症血症（83%）和极低的CD19+B细胞（80%），少数合并骨髓衰竭（44%）、面部畸形（37%）、恶性肿瘤（24%）、银屑病等皮肤异常（20%）、先天性髋关节发育不良（10%）、性腺功能减退、硬化性胆管炎等。2019年Taskiran等[6]报道首例表型为白塞病合并胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的LIG4综合征患者。国外LIG4综合征常见突变为c.2440C>T(p.R814X）和c.1271＿1275delAAAGA(p.K424RfsX20)[5]。分析国内16例LIG4综合征患儿[7-12]，发现确诊年龄5月龄至7岁8月龄，56.25%为女性。多数有小头畸形（87.5%）、生长迟缓（93.75%），少数有特殊面容（50%）和恶性肿瘤（18.75%），涉及16个点突变（6个错义突变、1个无义突变和9个框移突变），多为复合杂合突变，均为半纯突变。c.833G>T和c.1271-1275del是中国人群常见的突变类型[12]。
LIG4综合征患儿主要表现为SCID引起的反复感染，最常见的是呼吸道、消化道感染，表现为反复肺炎和腹泻，卡介苗瘢痕、中耳、鼻窦和口腔处的感染也较为多见。患者多为细菌、病毒和真菌等多重病原混合感染，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌是呼吸道感染常见的病原[5,12]，鼠伤寒沙门菌是常见的消化道感染病原[12]。巨细胞病毒除引起视网膜炎[12]，很少有感染该病毒相应临床表现。部分患儿可有白色念珠菌、卡式肺孢子虫感染。本例患儿多次痰和肺泡灌洗液培养均为铜绿色假单胞菌。此外，少部分患儿可合并恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤。体征主要为小头畸形，表现为大鼻、窄额头的鸟样面容，可能是胎儿新生神经元的凋亡所致[13]。本例患儿血常规检查提示血小板降低，最后发展为全血细胞减少。另有报道LIG4综合征患儿血小板和白细胞显着降低，血红蛋白轻度下降[14]。多数LIG4综合征患儿免疫功能异常，细胞免疫异常可表现为T细胞相对正常、B细胞显着降低[12]，或T、B细胞均显着下降，CD4/CD8比值倒置，NK细胞可正常或降低。国内报道LIG4综合征患儿淋巴细胞精细免疫分型显示2例c.833G>T,c.1144-1145delCT突变患儿Naive CD8+、Naive CD4+、Naive B细胞明显减少[9]，本例患儿未精细分型。不同基因型患者免疫缺陷表型及出现年龄不同，c.2440C>T主要为IgG和IgM缺陷，IgA水平相对正常，而c.1271-1275del突变患者通常IgG和IgM水平相对正常，但存在IgA缺乏症，与临床上更早、更严重的消化道和呼吸道感染相关[15-17]。
对于生后出现鸟样面容及不明原因反复感染，或常规体检提示血小板或白细胞持续下降、免疫功能异常的患儿，其诊断程序应是基于临床特征，进行基因测序，包括靶向基因测序和全外显子组测序（whole exome sequencing,WES），当临床症状不典型或方向不确定时可选择后者。本文患儿WES结果是c.833G>T纯和突变，为错义突变，既往有研究表明携带该纯和突变的转基因小鼠生长发育迟缓，寿命缩短，受精能力降低，电离辐射敏感[18]。LIG4综合征患儿的一般治疗为支持性抗感染治疗，包括长期广谱抗生素、抗病毒和抗真菌药物预防和治疗感染以及免疫球蛋白替代，大多数患儿在免疫球蛋白替代治疗阶段仍有反复感染，其发生恶性淋巴瘤的风险会随着时间而增加。而针对SCID，最主要的治疗手段为异基因造血干细胞移植以重建免疫。
目前国际上成功移植的案例有6例[9,15,19-22]，均为儿童起病。有报道表明在感染症状出现之前进行骨髓移植的成功率更高[23]，可见早期行基因诊断和免疫重建是延长患儿生存期的最好方法。移植预处理以及移植后感染、排异是骨髓移植后最常见的死亡原因。目前此类疾病骨髓移植的总体成功率较低，因此，最佳的预防手段是做好产前诊断，如根据孕妇年龄和孕周行羊膜腔穿刺术，取胎儿羊水细胞行核型分析和基因检测，以防遗传病传递[8]。
（所有作者均声明不存在利益冲突）
参考文献
[1]Altmann T,Gennery AR.DNA ligase IV syndrome:A review[J].Orphanet J Rare Dis,2016,11(1):137.
[2]Conlin MP,Reid DA,Small GW,et al.DNA ligaseⅣguides end-processing choice during nonhomologous end joining[J].Cell Rep,2017,20(12):2810-2819.
[3]Gerodimos CA,Chang H,Watanabe G,et al.Effects of DNA end configuration on XRCC4-DNA ligaseⅣand its stimulation of Artemis activity[J].J Biol Chem,2017,292(34):13914-13924.
[4]Woodbine L,Gennery AR,Jeggo PA.The clinical impact of deficiency in DNA non-homologous end-joining[J].DNA Repair(Amst),2014,16(2):84-96.
[5]Staines BA,Chinn IK,Alaez-Verson C,et al.Failing to make ends meet:The broad clinical spectrum of DNA ligaseⅣdeficiency.Case series and review of the literature[J].Front Pediatr,2018,6(6):426.
[6]Taskiran EZ,Sonmez HE,Kosukcu C,et al.A novel missense LIG4 mutation in a patient with a phenotype mimicking Behcet’s disease[J].J Clin Immunol,2019,39(1):99-105.
[7]贺建新,吴润晖,徐樨巍,等.伴放射敏感的联合免疫缺陷病3例临床分析[J].中国实用儿科杂志,2016,31(4):305-307.
[8]张鑫丽,沈国松,李雯雯,等.一个LIG4综合征家系基因突变分析和产前诊断[J].浙江医学,2018,40(13):1495-1497.
[9]越桐,李建国,周志轩,等.LIG4综合征四例并文献复习[J].中华儿科杂志,2019,57(3):217-221.
[10]钟舒文,蒋丽蓉,邓朝晖,等.LIG4基因突变导致慢性腹泻1例报告并文献复习[J].临床儿科杂志,2019,37(4):308-311.
[11]贺建新,赵宇红,吴润晖,等.伴自身免疫性血细胞减少的B-联合免疫缺陷病7例[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(3):218-220.
[12]Jiang J,Tang W,An Y,et al.Molecular and immunological characterization of DNA ligaseⅣdeficiency[J].Clin Immunol,2016,163(2):75-83.
[13]Lun MP,Shannon ML,Keles S,et al.Spatiotemporal gradient of cortical neuron death contributes to microcephaly in knock-in mouse model of ligase 4 syndrome[J].Am J Pathol,2019,189(12):2440-2449.
[14]Murray JE,Bicknell LS,G Khan Y,et al.Extreme growth failure is a common presentation of ligaseⅣdeficiency[J].Hum Mutat,2013,35(1):76-85.
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DNA连接酶4缺乏症（DNA ligase IV syndrome,LIG4），又称LIG4综合征（OMIO#606593），是一种与联合免疫缺陷相关的罕见常染色体隐性遗传病。临床主要表现为小头畸形、鸟样面容、生长发育迟缓、皮肤异常和全血细胞减少[1]。本文报告1例LIG4综合征患儿的临床资料，并回顾国内外相关病例的临床特征，以提高临床医师对该疾病的认识。
1 病历资料
患儿女，2岁1月龄，因咳嗽伴喘息半个月入院。咳嗽无明显诱因，伴喘息，起病6 d后咳嗽渐加重，偶可呕出大量黄色及白色黏痰。至当地门诊就诊，诊断支气管肺炎，住院予头孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素、磷霉素、氨溴索及雾化治疗5 d，效果欠佳。为进一步诊治于2018年1月就诊于南京医科大学附属儿童医院，拟诊“支气管肺炎”收入院。病程中患儿有腹泻，2～3次/d，呈黄色稀糊状，无黏液脓血，量较多。患儿既往有婴儿湿疹病史，5月龄至今有十余次支气管肺炎病史，多次住院痰培养示铜绿假单胞菌阳性。患儿系第1胎第1产（G1P1），足月剖宫产，产时无窒息，出生时体重2800 g，头围不详。患儿生长发育较同龄儿迟缓，5月龄至今因反复肺炎未再进行预防接种。母亲孕晚期羊水较少，父母非近亲婚配，无类似家族史。
患儿入院查体：身长80 cm（<第3百分位），体重9.5 kg（<第3百分位），体重指数（BMI)14.84，头围42 cm（<第3百分位）。神志清，精神反应可，鸟样面容，消瘦。卡介苗瘢痕1 cm×1 cm，浅表淋巴结未触及，口唇无明显干燥。咽红，扁桃体未见肿大，两肺呼吸音粗，可闻及散在痰鸣音啰音及喘鸣音，心脏听诊无明显异常。腹部触诊肝脏右肋下1.5 cm，质软。神经系统查体无明显异常。
实验室检查：入院血常规示白细胞4.22×109/L，淋巴细胞0.63×109/L，红细胞3.63×1012/L，血红蛋白116 g/L，血小板计数69×109/L。降钙素原0.053μg/L，痰肺炎支原体核酸5.94×106拷贝/L。呼吸道9项常见病原体IgM、痰7项常见呼吸道病毒和结核感染T细胞检测均阴性，轮状病毒检测呈弱阳性。天门冬氨酸转移酶26.8 U/L。乙肝5项（-），梅毒特异性抗体1.040 COI，梅毒特异性抗体沉淀法阴性。痰及肺泡灌洗液细菌培养为铜绿假单胞菌。总Ig E<100 U/L。体液免疫：Ig G 9.06 g/L,Ig A 6.7 g/L,IgM 0.945 g/L；监测发现IgM下降为着。细胞免疫：T淋巴细胞55.49%,CD3+CD4+16.53%,CD3-CD19+0.47%,CD4+/CD8+0.46；监测发现T淋巴细胞显着降低。肌酸激酶同工酶CK-MB 133.9 U/L。心电图示窦性心律不齐、间歇性不完全性右束支传导阻滞。气管及支气管平扫+重建示胸廓对称，两肺野透亮度欠均匀，两肺纹理增多、模糊，两肺内见片絮状密度增高影。
入院后予抗炎、平喘、化痰、雾化及调节肠道菌群、吸痰护理等综合治疗，患儿咳喘较前明显好转。根据患儿反复特殊病原肺炎病史伴慢性腹泻、病程中合并多重感染，以及体检见小头外貌、鸟样面容、发育落后、营养不良，实验室检查示血小板、CD4细胞、CD3-CD19+细胞减少等表现，需警惕重症联合免疫缺陷病，经患儿监护人同意后完善基因检测。
于入院4 d后抽取患儿及其父母静脉血2 mL，行二代DNA测序及Sanger测序验证。结果显示患儿存在LIG4基因纯合突变，c.833G>T,p.R278L，即编码区第833号核苷酸由鸟嘌呤变异为胸腺嘧啶，导致第278号氨基酸由精氨酸变异为亮氨酸，为错义突变。该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低，患儿父母在该位点均为杂合变异。
本例患儿在2岁4月龄时于笔者医院进行白消安、环磷酰胺、即复宁、氟达拉滨预处理，并予更昔洛韦预防病毒感染，氟康唑、磺胺甲恶唑预防机会性感染，苯妥英钠预防抽搐，前列地尔预防肝静脉闭塞病，行单倍体异基因造血干细胞移植，回输半相合造血干细胞3.54×106/kg（父供女），予环孢素、骁悉、甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病，监测达嵌合状态（99.1%）。移植2个月后，出现反复发热，颈部、腹股沟多发淋巴结肿大，血浆EBV-DNA 8.52×107拷贝/L,CMV-DNA 1.15×106拷贝/L。胸部CT示右肺中叶及下叶结节，骨髓可见吞噬细胞，考虑移植后淋巴增殖性疾病。使用美罗华治疗好转后，由于免疫重建尚未完成，患儿出现反复发热、咳嗽、呼吸困难，不明原因的血氧降低，最终死于肺出血。
2 讨论
LIG4基因位于染色体13q33-q34区域内，是非同源末端连接（non-homologous end joining,NHEJ）的组成部分之一，而NHEJ是介导受损的DNA双链断裂（DNA double strand breaks,DSB）区域结合的主要修复途径。LIG4基因变异所致LIG4综合征是NHEJ通路缺陷病的一种，使得LIG4/XRCC4复合体在NHEJ的最后阶段无法将DNA绑定[2-3]，从而导致T、B淋巴细胞V(D)J重排障碍，遗传物质的缺失或重排，引起严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease,SCID)[1]。LIG4综合征患者对电离辐射和致DSB的化学物质有细胞敏感性，更易发生细胞死亡和恶性肿瘤，患儿可表现出染色体13q33-q34区域缺失相关的智力低下、面部特殊、小头畸形[4]。2018年Altmann等[5]回顾了41例LIG4综合征文献，发现确诊年龄2～17.5岁，68%为女性，多数有小头畸形（80%）、生长受限（70%）、肺部感染（56%）、放射敏感性（86%）、低球蛋白血症血症（83%）和极低的CD19+B细胞（80%），少数合并骨髓衰竭（44%）、面部畸形（37%）、恶性肿瘤（24%）、银屑病等皮肤异常（20%）、先天性髋关节发育不良（10%）、性腺功能减退、硬化性胆管炎等。2019年Taskiran等[6]报道首例表型为白塞病合并胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的LIG4综合征患者。国外LIG4综合征常见突变为c.2440C>T(p.R814X）和c.1271＿1275delAAAGA(p.K424RfsX20)[5]。分析国内16例LIG4综合征患儿[7-12]，发现确诊年龄5月龄至7岁8月龄，56.25%为女性。多数有小头畸形（87.5%）、生长迟缓（93.75%），少数有特殊面容（50%）和恶性肿瘤（18.75%），涉及16个点突变（6个错义突变、1个无义突变和9个框移突变），多为复合杂合突变，均为半纯突变。c.833G>T和c.1271-1275del是中国人群常见的突变类型[12]。
LIG4综合征患儿主要表现为SCID引起的反复感染，最常见的是呼吸道、消化道感染，表现为反复肺炎和腹泻，卡介苗瘢痕、中耳、鼻窦和口腔处的感染也较为多见。患者多为细菌、病毒和真菌等多重病原混合感染，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌是呼吸道感染常见的病原[5,12]，鼠伤寒沙门菌是常见的消化道感染病原[12]。巨细胞病毒除引起视网膜炎[12]，很少有感染该病毒相应临床表现。部分患儿可有白色念珠菌、卡式肺孢子虫感染。本例患儿多次痰和肺泡灌洗液培养均为铜绿色假单胞菌。此外，少部分患儿可合并恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤。体征主要为小头畸形，表现为大鼻、窄额头的鸟样面容，可能是胎儿新生神经元的凋亡所致[13]。本例患儿血常规检查提示血小板降低，最后发展为全血细胞减少。另有报道LIG4综合征患儿血小板和白细胞显着降低，血红蛋白轻度下降[14]。多数LIG4综合征患儿免疫功能异常，细胞免疫异常可表现为T细胞相对正常、B细胞显着降低[12]，或T、B细胞均显着下降，CD4/CD8比值倒置，NK细胞可正常或降低。国内报道LIG4综合征患儿淋巴细胞精细免疫分型显示2例c.833G>T,c.1144-1145delCT突变患儿Naive CD8+、Naive CD4+、Naive B细胞明显减少[9]，本例患儿未精细分型。不同基因型患者免疫缺陷表型及出现年龄不同，c.2440C>T主要为IgG和IgM缺陷，IgA水平相对正常，而c.1271-1275del突变患者通常IgG和IgM水平相对正常，但存在IgA缺乏症，与临床上更早、更严重的消化道和呼吸道感染相关[15-17]。
对于生后出现鸟样面容及不明原因反复感染，或常规体检提示血小板或白细胞持续下降、免疫功能异常的患儿，其诊断程序应是基于临床特征，进行基因测序，包括靶向基因测序和全外显子组测序（whole exome sequencing,WES），当临床症状不典型或方向不确定时可选择后者。本文患儿WES结果是c.833G>T纯和突变，为错义突变，既往有研究表明携带该纯和突变的转基因小鼠生长发育迟缓，寿命缩短，受精能力降低，电离辐射敏感[18]。LIG4综合征患儿的一般治疗为支持性抗感染治疗，包括长期广谱抗生素、抗病毒和抗真菌药物预防和治疗感染以及免疫球蛋白替代，大多数患儿在免疫球蛋白替代治疗阶段仍有反复感染，其发生恶性淋巴瘤的风险会随着时间而增加。而针对SCID，最主要的治疗手段为异基因造血干细胞移植以重建免疫。
目前国际上成功移植的案例有6例[9,15,19-22]，均为儿童起病。有报道表明在感染症状出现之前进行骨髓移植的成功率更高[23]，可见早期行基因诊断和免疫重建是延长患儿生存期的最好方法。移植预处理以及移植后感染、排异是骨髓移植后最常见的死亡原因。目前此类疾病骨髓移植的总体成功率较低，因此，最佳的预防手段是做好产前诊断，如根据孕妇年龄和孕周行羊膜腔穿刺术，取胎儿羊水细胞行核型分析和基因检测，以防遗传病传递[8]。
（所有作者均声明不存在利益冲突）
参考文献
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[2]Conlin MP,Reid DA,Small GW,et al.DNA ligaseⅣguides end-processing choice during nonhomologous end joining[J].Cell Rep,2017,20(12):2810-2819.
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[7]贺建新,吴润晖,徐樨巍,等.伴放射敏感的联合免疫缺陷病3例临床分析[J].中国实用儿科杂志,2016,31(4):305-307.
[8]张鑫丽,沈国松,李雯雯,等.一个LIG4综合征家系基因突变分析和产前诊断[J].浙江医学,2018,40(13):1495-1497.
[9]越桐,李建国,周志轩,等.LIG4综合征四例并文献复习[J].中华儿科杂志,2019,57(3):217-221.
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[11]贺建新,赵宇红,吴润晖,等.伴自身免疫性血细胞减少的B-联合免疫缺陷病7例[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(3):218-220.
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